JACS：草酸铁光催化酮与烯烃的分子间还原偶联反应-上海善施科技

酮和烯烃是天然产物、化工原料及生物活性化合物中最常见的官能团之一。因此，以这两种官能团作为交叉偶联反应位点，在构筑Csp³-Csp³键方面展现出显著的合成潜力。然而，酮与烯烃之间的反应传统上依赖于分子内体系或使用活化的偶联组分，而涉及非活化底物的分子间反应则鲜有成功的报道。最近，西班牙穆尔西亚大学（Universidad de Murcia）Fabio Juliá课题组报道了一种由草酸铁光催化实现的未活化酮与未活化烯烃的直接偶联策略。该策略能够通过酮的内球还原产生羰基自由基，尽管会存在不利的极性不匹配，但该自由基仍能与烯烃发生有效反应。该方法以烯烃替代金属有机亲核试剂，可用于制备一系列通常由格氏试剂加成构建的叔醇类化合物，且该转化对各类极性及质子型官能团均表现出优异的兼容性。总体而言，该反应模式依托于简单易得的烯烃与酮类合成砌块的多样性，为快速探索富含Csp³的化学空间构筑了有效平台。该方法的实用性已在多项应用中得到验证，展示了该策略在合成化学与药物化学领域的广阔应用潜力。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，DOI：10.1021/jacs.6c10799（Figure 1）。

起初，作者设想草酸铁光催化能否类似于经典的二碘化钐化学，通过内球活化提供一条生成酮自由基的新途径。这一设想基于以往文献报道的低价Fe(I)物种与羰基发生此类反应的先例。基于上述设想，作者提出了铁催化下酮与烯烃偶联的机理假设。如Figure 2a所示，在光照激发下，草酸铁(III)物种I发生LMCT反应，导致草酸根整体氧化为二氧化碳，同时金属中心发生双电子还原，生成形式上的Fe(I)物种（II）。随后，该物种对酮底物进行内球活化，生成铁配位的酮自由基（III）。酮自由基对烯烃的加成将产生烷基自由基，该自由基应被附近的Fe(II)中心迅速捕获，从而形成Fe(III)中间体IV。作者推测该路径能够为克服酮自由基与未活化烯烃之间的极性不匹配提供理论支撑，通过形成稳定的中间体来加速这一具有挑战性的自由基加成反应。随后，中间体IV发生水解生成目标产物V，并在VI上进行配体交换后实现催化循环。

随后，作者以酮1和烯烃2作为模板底物对此转化进行了探索（Figure 2B）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用Fe(OTs)₃.6H₂O (2 mol%), dimethylglyoxime (2 mol%), TBAOx (3.0 equiv), 在390 nm光照下，DMA (0.1 M)中15℃反应16小时，可以以70%的产率得到目标产物3（entry 1）。

在得到了最佳反应条件后，作者考察了该方法的底物普适性（Figure 3）。对于末端烯烃，反应能兼容芳基、醇、酯、氨基酸、吡啶、吲哚等骨架。其对可还原官能团的耐受性凸显了酮内球活化策略优于外球SET还原。尽管存在极性不匹配，富电子烯烃仍能顺利反应。1,1-二取代烯烃同样适用，可高效构建含环外烯烃的碳环/杂环、螺环及非环结构，并兼容药物衍生物中的环氧、硫醚等基团，但内烯烃活性较低。酮的底物范围也极为广泛，不同环系及含缩醛等基团的环酮、稠合芳环、双环及天然产物均反应良好，非环酮和丙酮同样适用。此外，该方法在分子内偶联构建多种环状骨架中亦得到有效验证。

鉴于该草酸铁催化策略在构筑Csp³-Csp³键方面的优异表现，作者接下来将其应用于开拓新的合成机遇（Figure 4）。在药物化学中，提高分子的Fsp³特征是探索三维化学空间的重要策略。通过“混合匹配”不同合成砌块，该方法可高效实现萜类原料、天然产物间的偶联，构建复杂多环骨架，甚至通过自由基-极性交叉级联反应合成香料化学中的γ-内酯，并在阿普罗奈特等药物后期官能团化中表现良好。甾体化合物具有极高生物活性，但其传统衍生化常受制于繁琐的保护-脱保护过程及格氏试剂的官能团兼容性差等问题。作者利用该方法直接对无保护酮甾体（如孕烯醇酮和雌酮）进行衍生，与含氮杂环烯烃偶联。该策略显著简化了合成路线，例如在合成17β-HSD抑制剂中间体56时，仅需一步烯丙醇反应即可替代传统长达6步且需保护基操作的复杂合成。此外，该均相反应体系易于与流动化学和高通量实验（HTE）等先进技术结合。在流动化学中，酮与丁香酚的偶联可在克级规模下实现35 g/L/h的通过量；在HTE应用中，利用96孔板对96种结构多样的酮进行化合物筛选，成功率达39%以上。这两种技术的应用均无需改变原有反应条件，充分彰显了该转化在稳健性及规模化与微型化操作适应性上的巨大优势，为药物化学研究提供了关键工具。

鉴于叔醇基序在药物化学中的重要地位，开发一种能克服传统格氏反应官能团兼容性差、难以进行后期修饰等局限的新方法备受期待。为实现构效关系的快速探索，作者提出利用通用中间体与多样化商品化烯烃快速构建叔醇化合物库的策略（Figure 5）。例如，在S1PR2抗癌拮抗剂前体的衍生化中，该方法通过一步反应即可轻松引入带有不同官能团的环状或非环状Csp³片段，高效制备了一系列传统格氏反应难以获得的叔醇衍生物，证明了其在快速合成候选药物库方面的实用性。此外，该方法在N-烷基化亚氨基糖（如具有抗病毒活性的DNJ衍生物）的合成中也展现出巨大优势。传统合成需冗长的从头设计，且受限于内酯双重格氏加成只能实现对称烷基化。利用作者所发展的草酸铁催化策略，以通用烯烃中间体进行后期官能团化，不仅将已知化合物的合成路线大幅缩短至仅需2步，还能利用大量商品化酮的丰富结构多样性，将中间体快速衍生为8个现有路线无法获取的新型候选药物。该策略有效绕过了传统合成的结构限制，极大简化了药物发现与优化过程。

总结：西班牙穆尔西亚大学Fabio Juliá课题组开发了一种利用草酸铁光催化实现酮与烯烃还原交叉偶联的策略。该工作开辟了有别于经典格氏反应的新路径，以烯烃替代金属有机试剂，为构建叔醇提供了一种条件温和、高效且可持续的新方法。该策略依托于丰富、多样且易得的合成砌块来实现分子间Csp³-Csp³键的构筑，为学术界和工业界提供了新的合成机遇。草酸铁光催化基于储量丰富的金属提供了一个独特的反应性平台，能够介导酮的内球活化及其随后对烯烃的加成，从而克服了不利的极性效应。

论文信息：

Dalila Arnaldi, Niccolò Intini, Partha Pratim Sen, Sergio Adalid, Kristýna Kellovská, Michael G. Guerzoni, Thomas D. Svejstrup, Fabio Juliá*

Intermolecular Reductive Coupling of Ketones and Alkenes under Ferrioxalate Photocatalysis.

J. Am. Chem. Soc. 2026, DOI：10.1021/jacs.6c10799.

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