兰州大学许鹏飞教授团队：可见光诱导铁配合物β-均裂的C(sp³)−H胺化-上海善施科技

通讯作者：许鹏飞教授、胡秀琴副教授

作者：赵欢欢、张旭刚、姜浩文、赵毅

DOI：10.1021/acs.orglett.5c03480

在众多阴离子配体中，硝酸根因其独特的光化学性质而成为极具潜力的LMCT（配体到金属电荷转移）配体。早期研究显示，(NH₄)₂Ce(NO₃)₆在汞灯照射下于乙腈中可发生光解，生成硝酸根自由基（Scheme 1B），揭示了硝酸根在光诱导电子转移过程中的反应活性。硝酸根中的N–O键键能较低（49.3 kcal/mol），在光激发条件下更易发生均裂而非金属–配体键断裂。基于这一特性，作者推测铁–硝酸配合物在可见光照射下可能发生β-均裂，产生Fe(IV)=O中间体和硝基自由基。

Fe(IV)=O作为铁催化体系的关键中间体，已被证实可通过氢原子转移（HAT）生成烷基自由基，从而实现C(sp³)–H与C(sp²)–H键的高效活化。在经典的细胞色素P450催化羟基化反应中，Fe(IV)=O物种通过提取氢原子生成烷基自由基，随后经自由基回弹过程生成羟基化产物。受这一天然机制启发，研究者已构建多种能够模拟HAT过程的合成金属配合物，实现烷基自由基的高效生成与精确官能化。基于上述认识，作者设想：通过引入硝酸根配体构建光活性铁络合物，有望在可见光照射下诱导β-均裂，从而发展出新型铁催化C(sp³)–H胺化反应体系。

基于我们对LMCT领域的兴趣，我们提出Fe(NO₃)₃·9H₂O这一廉价易得的铁盐可作为可见光驱动C(sp³)–H胺化反应的光活性前体。该铁盐与含氮杂芳配体配位后，可生成光活性铁配合物。在可见光照射下，配合物发生β-均裂，产生Fe(IV)=O中间体和硝基自由基。Fe(IV)=O中间体进一步通过HAT过程生成烷基自由基，从而实现高效的C–N键构筑。这一设计不仅展示了硝酸根配体在光诱导LMCT体系中的独特反应潜能，也为发展新型铁催化C–H键胺化策略提供了新的思路。

在具体的反应条件筛选中，作者选用4-吡唑羧酸乙酯（1a）作为含氮底物，以四氢呋喃（2a）为氢源，并以Fe(NO₃)₃·9H₂O为催化剂对反应体系进行考察（Table 1）。通过系统优化反应条件，最终确定了可使目标产物3a收率达到86%的最佳反应体系。对照实验结果显示，无论在无光照或未加入铁盐的情况下，反应几乎不发生，表明铁盐与可见光在该转化过程中均不可或缺。

在确定最优的反应条件后，作者进一步考察了其他的C–H键供体的适用范围（Scheme 2）。结果表明，各类醚类底物均能在氧原子邻位实现高效的α-C–H键官能化，成功生成目标产物3a–3d。含硫和含氮底物在相应α位的C–H键也可发生反应，得到中等收率的产物（3e、3f）。此外，苄基C(sp³)–H键同样适用于该体系，可顺利转化为目标产物3i–3k，收率中等至良好。该反应还可实现天然产物衍生物的末端修饰，例如以(-)-ambroxide为底物时可获得相应产物3l，展示了该体系在复杂分子后期官能化中的应用潜力。

在优化反应条件后，作者考察了不同含氮亲核试剂在C(sp³)–H胺化反应中的适用性（Scheme 3）。以吡唑为底物时，C4位带卤素或三氟甲基的衍生物均能顺利反应；此外，体系对羧基、醛基、氰基、硼酸酯和硝基等官能团也表现出良好的耐受性，产物收率中等。C3位取代的吡唑可顺利获得目标化合物，而多取代吡唑因空间位阻影响收率较低。该方法还可扩展至其他五元含氮杂环，如三唑和四唑，并且苯并三氮唑亦可作为亲核试剂，对无取代、缺电子或富电子底物均适用。在此基础上，我们进一步探索了其他含氮底物的C–N偶联反应，发现苯甲酰胺可顺利参与反应，成为可行的代表性底物。

随后，作者对该反应的机理进行了系统研究（见Scheme 4）。通过高分辨质谱检测BHT加合物（3aa和3ab），确认了烷基自由基和硝基自由基的生成；当将四氢呋喃（2a）替换为1,1-二苯乙烯时，产物3ac的检测进一步印证了硝基自由基的存在。动力学同位素效应（KIE = 0.98）显示，C–H键的断裂并非反应的速控步骤。此外，1a与硝酸铁混合后紫外吸收光谱出现明显红移，提示形成了N-杂芳铁–硝酸根络合物，并支持其在蓝光照射下作为光活性物种。利用Griess比色法检测到NO₂⁻，进一步表明硝酸根在体系中发挥氧化剂作用。光开关实验结果显示，光照对反应不可或缺，同时测得的量子产率（Φ = 0.58）排除了自由基链反应机制的可能性（详见 SI）。

根据上述实验结果及相关文献，作者提出了可见光介导C(sp³)–H胺化反应的可能机理（Scheme 5）。反应由硝酸铁与N-杂芳化合物配位启动，生成铁配合物A。在蓝光照射下，配合物吸收光能激发生成中间体B，随后发生β-均裂，产生硝基自由基及Fe(IV)=O中间体。Fe(IV)=O通过氢原子转移从C(sp³)–H底物上提取氢原子形成烷基自由基，该自由基再与Fe(III)–氮配合物D发生反应生成目标产物，同时产生Fe(II)物种。生成的Fe(II)可被硝酸根衍生的氮氧化物重新氧化为Fe(III)。最终，铁配合物F发生配体交换，重新生成光活性配合物A，完成催化循环。

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