同济大学徐涛课题组光镍双催化下实现的烷基卤代烃与α-氯代硼酸酯的不对称还原偶联反应-上海善施科技

目前，镍催化的不对称C(sp³)-C(sp³)偶联成键主要依赖于传统的烷基金属试剂和卤代烃的偶联以及近年来发展的通过NiH催化的烯烃和烷基卤代烃的不对称成键来实现。两种不同烷基卤代烃之间选择性地不对称还原偶联反应还没有相关的报道。近日，上海同济大学徐涛课题组首次实现了在光镍条件下，非活化烷基卤代烃与α-氯代硼酸酯的不对称C(sp³)-C(sp³)还原偶联反应，用于合成一系列手性二级烷基硼酸酯衍生物。同时，得到的手性烷基硼酸酯是有机合成中十分重要的中间体，可用于快速构建一系列难以制备的手性碳中心。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c13220

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在过去二十年中，过渡金属催化的不对称交叉偶联反应备受关注。其中，由于镍催化剂广的氧化态范围以及单/双电子活化模式，被广泛用于不对称偶联当中。然而，大多数的研究主要集中于镍催化的不对称C(sp³)-C(sp²)偶联反应，对于不对称C(sp³)-C(sp³)偶联反应的研究相对较少。虽然烷基有机金属试剂的传统反应模式可解决上述的相关问题，但由于金属试剂对空气和湿气敏感，导致官能团耐受性较差。近几年来利用NiH催化烯烃的不对称加氢烷基化反应在该领域也取得了很多重要的研究成果。虽然如此，两个烷基卤代烃的对映选择性还原交叉偶联仍然是尚未解决的问题之一（Scheme 1a）。最近，徐涛课题组报道了一些光镍催化不对称C(sp²)-C(sp³)还原交叉偶联反应，这些反应在传统的镍催化还原偶联条件下都不能很好地进行（Nat. Commun. 2021, 12, 1646; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3989.），因此，该课题组希望利用该体系来解决上述两个烷基卤代烃不对称还原偶联这一挑战。

手性二级烷基硼酸酯是一类重要的中间体，这类化合物在空气和湿气中都十分稳定，并且其中的C-B键可以立体专一地转为其他键（如C−C、C−N、C−O键），但是其合成方法仍然十分有限。2016年，Gregory C. Fu课题组（Science 2016, 354, 1265.）报道了一种外消旋α-卤代硼酸酯和有机锌试剂的对映选择性偶联的合成方法。2021年，胡喜乐（Nat. Chem.2021, 13, 270.）课题组报道了利用NiH催化的烷基卤代烃与烯烃的对映选择性成键反应（Scheme 1b）。因此，对其新型合成方法的研究具有重要意义。近日，上海同济大学徐涛课题组在光镍双催化条件下，成功实现了通过烷基卤代烃与α-氯代硼酸酯的不对称C(sp³)-C(sp³)还原偶联反应来合成该类化合物。该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团耐受性出色等特点。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以α-氯代硼酸酯1与烷基碘2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以NiBr₂ (diglyme)（10 mol%）作为金属催化剂，(S,S)-L1（20 mol%）作为配体，4CzIPN（2 mol%）作为光催化剂，NaHCO₃（2.5 eq.）作为碱，HEH（2.5 eq.）作为还原剂，Mg(OTf)₂（2.0 eq.）与H₂O（15 μL）作为添加剂，30 W蓝色LED作为光源，在DMA/PhCF₃混合溶剂中18-25 ^oC反应6 h，可以72%的收率得到产物3，ee为97%。值得注意的是，当使用传统的还原剂（如锌粉、锰粉、B₂Pin₂或四(二甲氨基)乙烯（TDAE）时，反应结果均较差，这也进一步说明了该双催化反应体系的优势。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列一级与二级非活化烷基碘，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-24，收率为30-73%，ee为72-98%。然而，三级烷基碘，未能参与反应，如25。其次，一系列不同取代的α-氯代硼酸酯，均为合适的底物，获得相应的产物26-36，收率为41-68%，ee为83-99%。然而，β,β-二取代的α-氯代硼酸酯底物，由于空间位阻的原因，反应未能顺利进行，如37。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。化合物39是Calonyctin A2全合成中的重要中间体，前期的相关报道需长达15步反应（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3453.）。近期，利用镍催化对映选择性脱羧Negishi偶联提高了化合物38的合成效率（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10992.），但随后仍需四步反应。然而，通过该新发展的不对称还原偶联策略，在对产物进行简单的氧化之后，便可快速得到化合物39，收率为54%，ee为94%。类似地，该策略也可用于化合物40的高效制备，收率为48%，ee为95%。40在酸条件下进行一步分子内酯交换反应，便可以76%的收率得到内酯41，从而避免了文献中的多步合成过程。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对反应机理进行了深入研究（Scheme 4）。首先，使用α-卤代硼酸酯与2反应时，仅有α-氯代硼酸酯能够顺利进行反应，进一步表明了两种亲电试剂的同步反应速率的重要性（Scheme 4A）。相关的自由基实验（Schemes 4B-4C）以及环化反应的研究（Scheme 4D）表明，烷基碘形成了游离自由基（out-of-cage），α-氯代硼酸酯单元则可能涉及cage-rebound自由基机理。通过对自由基的形成研究表明，笼外自由基可通过镍配合物还原或光催化体系还原获得（Scheme 4E）。通过与化学计量镍催化剂的反应表明，排除了零价镍催化剂的氧化加成过程，可能是一价镍催化剂进行了氧化加成过程（Scheme 4F）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相关文献，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 5）。首先，α-氯代硼酸酯与(L1)Ni(I)配合物I经氧化加成，生成Ni(III)中间体II，当使用自由基钟化合物时，该中间体可以进行自由基开环或关环过程。之后，中间体II通过光催化还原后，可生成(L1)Ni(II)配合物III。III可被烷基自由基氧化，生成配合物IV。IV通过还原消除后，可获得目标产物，并再生(L1)Ni(I)催化剂I，从而完成催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

上海同济大学徐涛课题组首次报道了光镍双催化条件下，非活化烷基卤代烃与α-氯代硼酸酯的不对称C(sp³)-C(sp³)还原偶联反应，合成了一系列手性二级烷基硼酸酯衍生物。同时，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团耐受性出色、对映选择性优秀等特点。此外，通过Calonyctin A2全合成中的关键中间体以及(R)-δ-癸内酯中间体的简易高效合成，证明了反应的实用性。该反应的成功实现，进一步丰富了镍催化C(sp³)-C(sp³)不对称成键的方法，也为其他不对称C(sp³)-C(sp³)偶联反应提供了一定的借鉴作用。

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