【Org. Lett.】绍兴大学程凯团队光诱导重氮化合物的分子编辑修饰新方法：光催化环状α-重氮酮的骨架编辑反应合成茚碳酰肼化合物-上海善施科技

茚环作为苯并呋喃、吲哚及吲唑等稠杂环的生物电子等排体，在药物设计中广泛应用；酰肼基团亦是诸多临床药物与先导化合物的关键药效单元。因此，开发可协同构建茚骨架与酰肼结构的高效合成策略，对新型药物发现与结构优化具有重要价值。

（图片来源：Org. Lett.）

近年来，骨架编辑作为一类精准、多样性导向的合成策略备受关注，其中重氮化合物在碳插入转化中具有独特价值。2-重氮-1(2H)-萘酮（DNQs）作为经典重氮合成子，已广泛应用于C—C键构建、串联环化及偕二官能团化等反应。然而，以DNQs为起始原料，直接构筑同时含茚环与酰肼结构单元的分子骨架，迄今未见报道。

绍兴大学程凯团队发展了一种可见光驱动的DNQs与肼类化合物串联反应，通过环状烯酮骨架编辑高效构建茚甲酰肼结构。以DNQ 1a与苯磺酰肼2a为模型底物，经系统优化（气氛、波长、溶剂及投料比），确立最优条件：N₂保护、450 nm蓝光LED照射、乙腈为介质，目标产物3aa分离收率达77%。

在最优条件下，系统考察了该方法的底物适用范围（图1）。首先，多种芳基磺酰肼均可高效转化，以中等至优异收率（52–93%）生成目标产物（3aa–3ap）；卤素、氰基等敏感官能团均表现出良好耐受性。其次，非磺酰类肼衍生物亦具广泛兼容性：芳基酰肼、烷基酰肼（3bc–3bd）、酰肼甲酸酯及酰肼甲酰胺（3bj–3bk）均可顺利参与反应，游离氨基、羟基等活性基团均不受影响。第三，芳基肼与烷基肼均适用：含稠环（3cf）、杂芳环（3cg–3ch）及强吸电子基（如CF₃、酯基）的烷基肼（3ci–3cj）均能高效转化。尤为值得注意的是，以二氯代吡啶基肼与DNQ 1a为原料，一步构建P2X7受体拮抗剂核心药效团3ck，收率达89%，凸显其在药物合成中的实用价值。最后，DNQ底物拓展表明，苯环上对/间位取代（给电子或吸电子基）均兼容（3da–3dh），而邻位取代因空间位阻显著降低反应效率，收率下降达30–50%。整体而言，该方法具有底物普适性强、官能团耐受性高、操作简便及潜在应用价值突出等优势。

为克服光化学反应放大过程中的光衰减瓶颈，本研究将其拓展至连续流体系（图2）。得益于微通道反应器的高比表面积，光穿透效率与热管理能力显著提升；在循环连续流模式下，目标产物收率较传统间歇式反应明显提高。

为彰显该方法的合成应用潜力，研究团队对代表性产物3aa与3ba开展了一系列衍生化研究（图3）：3aa在K₂CO₃催化下与苯甲醛缩合，高效生成席夫碱4；3ba经Lawesson试剂处理，区域选择性构建1,3,4-噻二唑骨架5；3aa经I₂/K₂CO₃氧化后，与PhNCS及P(NMe)₃协同作用，以高收率获得结构新颖的茚酰胺6。系列转化充分证实茚甲酰肼类产物兼具反应多样性与分子编辑价值。

为深入揭示反应机理，研究团队系统开展多项机理验证实验（图4）：（1）光照开关实验表明，反应严格依赖蓝光激发——仅在辐照条件下持续进行，暗态搅拌无显著转化；（2）UV–Vis光谱显示DNQ在400–450 nm具强吸收，而肼类底物在此区间无吸收，证实DNQ为关键光敏组分；（3）加入自由基捕获剂TEMPO后反应未受抑制，排除单电子转移或自由基链式路径；（4）氘代磺酰肼2a-D参与反应时，产物3aa-D中茚环亚甲基位呈现高氘保留率，直接支持碳负离子中间体III的形成。综上，提出如下协同光化学机制：DNQ经蓝光激发脱氮生成α-氧卡宾I；随即发生Wolff重排构建环状烯酮II；肼对烯酮亲核加成形成关键碳负离子III；最终质子化淬灭，高效生成目标茚衍生物。该路径规避了传统金属催化与强碱条件，展现出优异的官能团兼容性与绿色化学特征。

程凯团队发展了一种无催化剂、无外加添加剂的可见光驱动环骨架编辑策略：以DNQs为底物，经六元环开环—重芳构化级联过程，高效构建茚甲酰肼骨架。该方法底物普适性强，兼容磺酰肼、酰肼、芳/烷基肼、肼甲酸酯及肼甲酰胺等多种肼类试剂，以及多官能团取代DNQs；不仅适用于常规间歇反应，更在连续流微反应器中展现出优异效率与可放大性。本工作为药物化学中具有重要价值的茚甲酰肼类化合物提供了简洁、绿色、模块化的全新合成路径。相关研究发表于Org. Lett.（DOI：10.1021/acs.orglett.6c02490）。

致谢：该研究成果以绍兴大学化学化工学院为第一通讯单位。通讯作者为绍兴大学程凯副教授与江西师范大学万结平教授，绍兴大学硕士毕业生韦王强为论文独立第一作者。本研究感谢万结平教授对本工作的悉心指导与密切合作，同时感谢乐山师范学院田冲教授在微通道反应器方面的支持。该工作得到了浙江省“领雁”研发攻关计划（2024C03253）、绍兴市科技计划项目（2024B41003）和浙江省自然科学基金（LY18B020006）的资助。

论文信息：

Photocatalytic Synthesis of Indene Carbohydrazides via Skeletal Editing of Cyclic α-Diazo Ketones.

Wangqiang Wei, Zhenzhen Ma, Ziye Zhang, Mingzhe Hong, Keyu Hu, Kai Cheng* and Jie-Ping Wan*

DOI：10.1021/acs.orglett.6c02490.

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