厦门大学徐海超课题组:分子光电化学与不对称催化的结合-上海善施科技

▲第一作者：Chen-Yan Cai, Xiao-Li Lai

通讯作者：徐海超

通讯单位：厦门大学

DOI: https://doi.org/10.1038/s41929-022-00855-7

普遍存在的C(sp³)-H键的对映选择性官能团化非常适合于构建三维手性结构。然而，有机分子通常含有多个具有类似能量和立体环境的C(sp³)-H键，这使得同时控制位点、化学和立体选择性变得极为困难。

1. 在这里，本工作展示了分子光电化学与不对称催化的结合，用于苄基C(sp³)-H键的高度位点和对映选择性氰化。

2. 这种光电化学不对称催化的方法不需要化学氧化剂，并表现出卓越的位点选择性和官能团耐受性。

3. 本工作表明，该催化策略不仅可以实现原料化学品的高效转化，还可以对复杂的生物活性分子和天然产品，包括具有多个苄基位点的分子进行后期功能化。

▲图1. 苄基C(sp³)-H键的不对称官能团化

要点：

1、本工作选择开发一种位点和对映选择性的光电催化苄位C(sp³)-H氰化反应作为本工作在光电化学不对称催化中的首次尝试，因为苄位立体中心在药物中普遍存在，并且氰基可以作为许多其他功能的前体。多个研究小组通过利用分子内反应或使用过量的C(sp³)-H反应物，在基于HAT的C(sp³)-H官能团化反应中实现了对映选择性(图1a)。

2、本工作表明，开发不依赖化学氧化剂、广泛兼容不同官能团、在应用于结构复杂的底物时具有选择性的不对称C(sp³)-H官能团化方法仍然是一项艰巨的任务。

3、在这里，本工作描述了建立光电催化策略用于苄位C(sp³)-H键的位点和对映选择性氰化反应的进展(图1b)。这种光电化学不对称催化由两个接力催化循环串联组成，一个基于蒽醌的光催化剂用于选择性切割苄基C-H键，一个手性双噁唑啉-铜催化剂用于不对称C-C键的形成。

4、与通常在C(sp³)-H断裂中使用的HAT方法不同，本工作的方法通过基于电子转移的机制进行，最大限度地减少了与其他干扰C(sp³)-H键的副反应。

▲图2. 机理设计与反应开发

要点：

1、提出的对映选择性光电催化C(sp³)-H氰化反应机理如图2a所示。众所周知，蒽醌-2,7-二磺酸二钠(AQDS)在无机离子存在下通过电子转移进行光还原。因此，光催化剂AQDS的光激发产生其激发态ADQS*，它与烷基芳烃1发生电子转移，形成离子-自由基对(AQDS^•−,1^•+)。这些离子型自由基随后发生质子转移，生成苄基自由基2和半醌自由基(AQDS-H)•。

2、在本工作的实验设计中，一个关键的考虑是，当已知非取代蒽醌通过HAT活化C(sp³)-H时，AQDS的吸电子磺酸盐基团提高了其激发态的还原电位，从而使反应机理倾向于顺序电子和质子转移。

3、本工作首先研究了正丁基苯4的光电催化不对称C-H氰化反应生成手性腈5 (图2b)。经过大量筛选，本工作在AQDS和铜的协同催化下，通过同时电解和紫光发光二极管(LED)照射反应混合物(最大发射波长, λ_max=395 mm)，在90%e.e.的条件下实现了89%的最优产率。

▲图3. 光电催化反应的官能团耐受性和后期功能化

▲图4. 烷基芳烃和产物转化的底物范围

要点：

1、随后的底物范围研究发现本工作的反应可以兼容各种功能化的烷基苯(图3)，包括烷基溴(7)，烷基磺酸盐(8)，环氧化物(9)，芳基和烷基硼酸酯(10和11)，硅醚(12)，酯(13和14)，羧酸(15)，醇(16和17)，烷基叠氮化物(18)，叔丁氧基羰基(Boc)保护的氨基酯(19和20)和单或二肽(21和22)。

2、烷基吡啶(23)和烷基噻吩(24)也成功地进行了C(sp³)-H氰化。天然产物和药物分子衍生的复杂结构的后期氰化反应进一步证明了广泛的官能团耐受性，如去氢胆酸(25)、塞来昔布(26)、D -葡萄糖(27)、薄荷醇(28)、青霉烷酸(29)、布洛芬(30)、莱菔胺(31)和赤霉酸(32) (图3)。

3、值得注意的是，在29-32的情况下，氰基化选择性地发生在苄基亚甲基上，而不生成其他区域异构体，尽管存在额外的苄基或烯丙基C(sp³)-H键，其键解离能相似甚至更低。

4、本工作的合成策略的一个关键优势是生成的CN基团可以进一步衍生化(图4)。例如，44、58和60可以很容易地分别水解成(R)-六氟布洛芬63、(R)-比洛芬64和(R)-氟比洛芬65，它们都是非甾体抗炎药。59的CN基团可以选择性地转化为酯(66)、酰胺(67)或氨甲基(68)，而不破坏现有的酯部分或降低对映体过量值。

▲图5. 机理研究

要点：

1、为了给本工作的光电催化不对称C-H氰化法提供机理上的依据，本工作首先进行了循环伏安研究，结果表明，成功进行C-H氰化的炔烃的氧化电位在~1.5V到~2.3V之间(半峰氧化电位, E_p/2^ox相对于饱和甘汞电极( SCE ))范围内；图5a)。

2、另一方面，根据催化剂的三重态能量和基态还原电位，本工作估算出在HCO₂H存在下，AQDS三重激发态的还原电位为2.00 V或2.20 V。因此，AQDS *的还原电位可能低于一些更缺电子的底物如磺胺71(E_p/2^ox=2.31 V vs SCE)的氧化电位。这些反应通过形成激基复合物克服了不利的电子传递热力学，该激基复合物仅需部分电荷分离即可进行后续的质子转移。当然，允许底物缺电子的程度是有限制的。

3、然后，本工作在烯丙基砜73的存在下，通过运行4的氰化反应进行自由基捕获实验，从而检测到苄位C(sp³)-H烯丙基化产物74，以确认苄位自由基中间体(图5b)。在没有电或铜的情况下，在AQDS存在的情况下照射相同的起始反应物也可以得到74 (图5b)，这与本工作最初的假设是一致的，即苄基自由基中间体的形成是AQDS依赖的光催化的结果。

4、总之，本工作发展了一种无氧化剂的光电催化不对称苄基C(sp³)-H氰化反应用于合成手性苄基腈。未来的工作将集中在将相同的光电催化方法应用于C(sp³)-H键与其他亲核试剂的对映选择性官能团化。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41929-022-00855-7

徐海超

徐海超，厦门大学教授、博导，国家杰出青年科学基金获得者（2022）。研究兴趣：电有机合成(Organic Electrochemistry)，自由基化学(Radical Chemistry)，金属催化(Metal Catalysis)

个人简历：

闽江学者特聘教授、博士生导师（厦门大学，2015–）
教授（厦门大学，2014–）

副教授（厦门大学，2013–2014）

博士后(耶鲁大学，2011–2013)

博士（华盛顿大学，2006–2010）

学士（厦门大学，2002-2006）