中南大学阳华/陈凯/郑雨课题组Org. Lett.:可见光促进三氟甲基苯酰胺的串联脱氟环化反应构建二苯并[b,e]氮杂䓬-6-酮

联苯稠合七元氮杂环是一类具有特权的骨架结构,在药物和生物活性化合物中普遍存在。其中,联苯[b,e]氮杂䓬-6-酮骨架作为一种特权三环含氮杂环骨架,因其无与伦比的合成多样性和生物价值而尤为引人注目。因此,开发高效实用的策略来构建这些骨架已成为合成有机化学中的一个突出目标。
传统上,二苯并[b,e]氮杂卓-6-酮骨架的构建主要依赖于带有适当预安装官能团的底物的分子内环化。例如,羧酸与胺之间的直接分子内缩合是一种教科书方法。Bunce及其同事报道了一种串联策略,包括芳香硝基的还原,随后在乙酸中使用铁粉将生成的苯胺氮与酯基捕获。另外,钯催化的酰胺与二芳基甲烷衍生物中的芳基卤化物的分子内N-芳基化为二苯并氮杂卓酮提供了便捷的途径。除了这些分子内策略外,还探索了分子间方法。例如,Srihari及其同事报道了炔烃插入氧吲哚中以低至中等产率获得二苯并氮杂卓酮。2020年,黄学良课题组公开了一种钯催化的邻卤芳醛与N-对甲苯磺酰腙的正式[4+3]环加成反应,实现了这些三环体系的模块化构建。尽管取得了这些进展,但目前组装该支架的合成路线往往受到多步程序、低整体效率和底物可及性的困扰。利用新的反应模式简便地获得二苯并氮杂卓酮仍然具有高度的吸引力。
脱氟环化反应因在构建具有高原子经济性和步骤效率的复杂杂环化合物方面的潜力,在合成化学中引起了广泛关注。这些过程通常涉及C-F键的断裂以引发随后的环化,从而组装传统方法难以获得的有价值环状骨架。同时,光催化串联环化结合了光催化的优点和串联环化的优点,被认为是构建杂环的高效方法。近年来,利用C-F键活化产生的自由基中间体开发可见光驱动的脱氟官能团化取得了显著进展,这为探索脱氟环化提供了新机遇,尽管仍面临挑战且发展尚不成熟。作为作者对C−F键活化以及药物相关结构新合成方法学开发持续兴趣的一部分,作者设想通过连续的单电子转移/自由基环化/连续脱氟过程,可轻松实现由2-(三氟甲基)苯甲酸和苯胺制备的N-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的脱氟芳基化,从而为二苯并氮杂卓酮骨架提供直接构建途径。值得注意的是,这种转化的成功将取决于对酰胺键旋转动力学的精细调节,以促进快速的分子内自由基环化而非竞争性的氢脱氟途径(图1)。
近日,中南大学阳华/陈凯/郑雨课题组在该领域取得突破,报道了一种光催化分子内脱氟环化反应,用于快速构建二苯并[b,e]氮杂䓬-6-酮类化合物。
作者以模型底物N-甲基-N-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(1a)转化为目标产物2a的过程开始研究。在优化条件下:以[Ir(ppy)₂dtbpy]PF₆为光催化剂,HCOOK为氢原子供体,1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)为碱,在DMSO中,在氩气氛围下用100 W 的450 nm LED照射70-80 ℃反应12小时,目标二苯并[b,e]氮杂䓬-6-酮(2a)以65%的分离产率获得。值得注意的是,通过¹⁹F NMR分析确认未检测到单氟或二氟取代的二苯并[b,e]氮杂䓬-6-酮副产物。而使用其他光催化剂时产率显著降低。随后,考察了不同碱的影响,结果表明DABCO为最佳选择。溶剂筛选显示,反应在THF或1,4-二氧六环中无法进行。用其他甲酸盐(如HCO₂Cs或HCO₂NH₄)替代HCOOK会导致2a的产率降低。将反应温度降至20-30℃被发现对转化不利。对照实验表明,惰性气氛和DABCO的存在均有益,在空气或无DABCO条件下观察到产率略有降低。相比之下,光催化剂、光照和HCOOK对反应均为必需,在缺少其中任何一种时仅观察到痕量或无产物生成(图2)。
在获得优化的反应条件后,作者接下来研究了三氟甲基苯甲酰胺的底物范围。首先考察了N-芳基上带有各种取代基的底物。无论是苯胺部分对位的给电子基还是吸电子基,均能良好耐受,以40-84%的产率得到目标产物2b-2n。作者也评估了带有邻位和间位取代基的底物;然而,相应产物2o-2p的产率相对较低。含有吲哚啉基团的苯甲酰胺底物1q生成相应的四环产物2q,产率为20%。值得注意的是,将苯基替换为吡啶基也是可行的,得到产物2r,产率为36%。相比之下,在标准条件下,带有N-(喹啉-8-基)取代基的三氟甲基苯甲酰胺不适用,未观察到目标产物。当N-单取代底物(N-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺)在反应条件下进行反应时,由于酰胺氮处的环化生成吲哚啉-1-酮衍生物。令人鼓舞的是,将N-甲基基团替换为直链或环烷基取代基也具有良好耐受性,以中等产率得到产物2s-2v。令人满意的是,N,N-二苯基苯甲酰胺底物以优异产率(86%)得到产物2w,这可能归因于分子内自由基环化不需要酰胺键旋转。另外,苯甲酰胺芳环上带有给电子基或吸电子基的底物也具有相容性,可生成产物2x-2z,产率为30%-56%。相比之下,将酰胺键修饰为磺酰胺或酯,或通过插入双键延长连接链,则无法形成目标产物。该方法的合成潜力通过丁卡因衍生复杂分子的后期官能团化进一步得到证明,以37%的产率获得了产物2aa。此外,通过放大反应(2.0 mmol)验证了该协议的实用性,该反应以优异的83%产率得到了产物2a。
为深入了解反应机理,开展了一系列对照实验。首先,在标准条件下加入3.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)后,模型反应显著受到抑制。此外,由1a单氟化生成的二氟甲基自由基中间体被TEMPO捕获,这通过高分辨质谱(HRMS)分析得到证实。这些结果表明,反应可能通过自由基途径进行。进一步地,在标准条件下的光照开/关实验以及测得的低量子产率(Φ = 0.00756)在一定程度上排除了自由基链过程的参与。此外,在DMSO中进行的斯特恩-沃尔默淬灭研究显示,光激发的[Ir(ppy)₂dtbpy]PF₆能被底物1a有效淬灭。通过铜催化氧化2a便捷制备药物中间体3a,进一步证明了该方法的合成价值(图4)。
该工作近期发表在Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02000),中南大学化学化工学院阳华教授、陈凯副教授为论文共同通讯作者,论文第一作者是中南大学2024级硕士研究生王麒沣与博士研究生郭盟同学(论文作者:Meng Guo, Qi-Feng Wang, Jie Gao, Yu Zheng, Kai Chen,*, Hua Yang*)。
该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。
声明:本文仅用于学术文章转载分享,不做盈利使用,如有侵权,请及时联系小编删除。
