华中农大滕怀龙、武汉大学孔望清团队：光诱导氢原子转移 / 镍双催化实现区域、立体、对映选择性苄位 C (sp³) 单氟烯基化-上海善施科技

氟原子引入有机分子能够显著改变化合物脂溶性、代谢稳定性与生物利用度，是药物分子改造的核心策略之一。单氟烯烃结构因可作为肽键生物电子等排体，在多肽模拟物、酶抑制剂类药物骨架构建中具备不可替代的价值，开发高选择性、普适性单氟烯烃不对称合成路线一直是有机氟合成领域研究热点。

现有不对称单氟烯基化方法高度依赖苄基卤代物、烷基卤代物等烷基亲电试剂作为碳源，这类底物合成步骤繁琐、储存稳定性差，无法直接采用大宗廉价烷基芳烃原料；已报道的 C (sp³)-H 单氟烯基化体系仅能实现消旋产物，难以同步控制反应区域选择性、碳碳双键 E/Z 立体选择性以及手性中心对映选择性，存在多重自由基竞争副反应、烯烃光致顺反异构等难以攻克的瓶颈，极大限制了手性单氟烯烃的合成与应用。

华中农业大学滕怀龙教授课题组联合武汉大学孔望清教授团队，开发十钨酸四丁基铵（TBADT）介导光氢原子转移（Photo-HAT）与手性镍协同双催化体系，首次实现苄位 C (sp³)-H 键的区域、立体、对映选择性单氟烯基化，相关成果于 2026 年 6 月发表于《Angewandte Chemie International Edition》。

传统镍催化脱氟交叉偶联必须预先制备烷基卤底物，自由基型 C-H 单氟烯基化无手性控制且伴随严重 E/Z 异构副反应；本工作以廉价烷基芳烃、偕二氟烯烃为原料，一步构建含手性烯丙基中心的 (E)- 单氟烯烃，同时完美实现三重选择性调控。

该双催化体系利用近紫外光激发 TBADT 直接攫取惰性苄位 C (sp³)-H 氢原子生成苄基自由基，再经由手性镍催化实现偕二氟烯烃的选择性C-F 氧化加成与还原消除，全程规避不稳定烷基卤中间体，一步高效构筑结构多样的手性 (E)- 单氟烯烃。动力学、自由基捕获、同位素效应等系列机理实验完整佐证反应路径，证实氢原子转移步骤为反应决速步，螯合辅助 C-F 氧化加成是实现立体、手性控制的核心。

研究团队以乙苯、偕二氟丙烯酸乙酯为模型底物开展系统条件优化。传统铱基光催化剂体系收率低、对映选择性差，且双键顺反异构严重；替换廉价 TBADT 十钨酸盐光催化剂后，立体选择性大幅提升（E/Z>99:1）。配体筛选发现环丙基骨架手性双齿配体 L5 能够同时平衡反应活性与不对称诱导；镍源、溶剂、温度协同优化后，最优体系为 Ni (OTs)₂・6H₂O、配体 L5、TBADT、碳酸氢钠，乙腈 / 二氯乙烷混合溶剂，390 nm 低温光照，模型产物分离收率 98%，对映选择性 er=95:5，双键单一 E 构型。控制实验证实光照、光催化剂、镍金属、碱四类组分缺一不可。

该催化体系对各类取代烷基芳烃兼容性优异，芳环连吸电子、给电子、氯、硼酸酯等官能团底物均能高效转化；萘环、吲哚、噻吩、吡咯、吡唑等杂环苄基底物同样取得良好收率与高对映选择性。对于多苄位位点底物，反应专一在位阻更小的乙基碳发生官能化；电子差异化双苄基底物则优先在富电子位点反应。该策略还可直接用于色醇、舒巴坦、布洛芬等药物分子后期 C-H 单氟烯基化修饰，快速制备手性药物衍生物，展现药物合成应用潜力。

芳基、烷基、杂环取代偕二氟烯烃均能顺利参与脱氟偶联，分子内酯基、氰基、酰胺、缩醛、环丙烷等结构不受破坏；异噁帕、胆固醇、薄荷醇衍生复杂偕二氟烯烃底物可高效转化，实现多手性中心分子非对映选择性构建，多组竞争 C-H 位点下无副反应发生，化学选择性突出。仅二芳基酮取代底物因分子内光致能量转移出现少量 Z 型异构体，其余底物均单一得到 E 式单氟烯烃。

该反应可顺利实现克级规模制备，放大后收率与对映选择性无衰减。所得手性单氟烯烃可开展多类衍生化：氢化铝锂还原得到手性烯丙醇；碱水解生成氟代丙烯酸；氘代还原得到氘标记 (Z)- 烯烃；TMSCN 参与立体保留 SNV 氰化得到氟代丙烯腈；硼化物还原氢化实现碳碳双键饱和并完整保留氟原子，多条衍生路线可快速搭建不同含氟手性砌块。

自由基捕获实验检测到苄基自由基加成产物，直接证明Photo-HAT 过程生成烷基自由基；氢 / 氘交叉与平行动力学同位素实验 K_H/K_D 分别为 2.3、1.2，证实氢原子攫取是决速步骤；普通丙烯酸酯底物仅得到消旋 Giese 加成产物，证明氟取代基是手性控制的关键；单氟烯烃底物反应路径与偕二氟烯烃存在明显区分，前者经迁移插入、β-F 消除生成产物，排除文献报道的自由基 - 自由基复合竞争路径，完整区分了本催化体系与已知光催化脱氟偶联机理。

光照激发 TBADT 夺取苄位氢生成苄基自由基，还原态十钨酸盐经歧化再生光催化剂；零价镍捕获烷基自由基生成一价烷基镍中间体，对偕二氟烯烃发生螯合辅助立体选择性 C-F 氧化加成，得到三价镍物种，随后还原消除释放目标 (E)- 单氟烯烃，同时生成氟化镍；氟化镍与还原态十钨酸盐发生单电子转移，再生零价镍活性物种，完成双催化循环。

综上，该研究首次建立可同步调控区域、双键立体、手性三重选择性的苄位 C (sp³)-H 单氟烯基化方法，以大宗烃类原料替代传统烷基卤亲电试剂，使用低成本十钨酸盐光催化剂搭配手性镍催化体系，解决了该领域长期存在的自由基副反应、烯烃异构、不对称诱导难等关键难题。温和低温反应条件、广谱底物兼容性、药物后期修饰与规模化合成能力，为复杂手性含氟药物、多肽模拟物砌块提供全新高效合成平台，也为光 HAT / 镍协同不对称 C-H 官能化策略拓展新的反应类型。

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