光诱导下 Pd 催化远程烷基 Heck 反应最新进展
2023-05-05
摘要：常州大学陈铭课题组报道了一种光诱导下钯催化（芳基到烷基）自由基接力的酰胺 α-C(sp³)–H 位 Heck 反应，通过自由基接力迁移到烷基上，间接实现烷基 Heck 反应
Mizoroki-Heck 反应在合成化学中应用广泛。目前，sp² 芳基及烯基卤代物与烯烃的Heck反应发展成熟，可交叉偶联构建 C-C 键。然而 sp³ 烷基卤化物的Heck反应仍面临着诸多问题，主要在氧化加成慢、易 β-H 消除等问题，因而发展相对较慢。
该反应具有优异的底物普适性。反应成功的关键核心在于将芳基卤化物的快速的氧化加成和快速 1,5-HAT 相结合，克服了烷基卤化物氧化加成缓慢的缺点，并且在光激发效应下有效的抑制了 β-H 消除过程，从而实现烷基 Heck 反应。
该成果以“Aryl-to-Alkyl Radical Relay Heck Reaction of Amides with Vinyl Arenes”(《光诱导下 Pd 催化远程烷基 Heck 反应最新进展》)为题，发表于 Chemical Science。研究生杜俞佳和盛夏鑫为本文的共同一作。
背景
传统烷基 Heck 反应主要受两个因素限制：低价过渡金属的氧化加成过于缓慢，及生成的烷基金属物种可能会过早发生 β-H 消除而生成副产物（图 1）。以往的文献报道中已经提出了一些解决方法，比如通过使用第一周期过渡金属（如镍）可有效地抑制 β-H 消除过程。此外，设计新型配体抑制 β-H 消除也是常用方法。然而，这些方法在另一方面会抑制 Heck 反应的进行，因为 Heck 反应最后是以 β-H 消除来完成催化循环的。
▲ | 图 1 |
2019 年，Gevorgyan 小组实现了光诱导下 Pd 催化的远程迁移（烷基到烷基自由基接力）Heck 反应过程（图 2B）。作者设想可否以芳基卤化物出发，利用芳基卤代烃的快速氧化加成与快速的 1，n-HAT（氢原子转移）相结合来解决烷基卤化物氧化加成缓慢的问题。如果可行，烷基钯物种将顺利形成，随后进行光诱导下的 Heck 反应。而且在此过程中，β-H 消除过程也可以被光激发效应所抑制（图 2C）。
▲ | 图 2 |
2022 年，陈铭小组借助光诱导实现了 Pd 诱导下的远程 β-H 消除完成酰胺的脱氢反应。（图 3D）。基于先前的工作，作者成功实现了光诱导下钯催化远程自由基接力（芳基到烷基）Heck 反应（图 3E）。
▲ | 图 3 |
简介
首先作者选用酰胺 1a 和苯乙烯作为模板底物（图 4）。经过大量的条件筛选和优化，最终确定以 Pd(OAc)2 作为催化剂，Xantphos 作为配体， Cs2CO3 作为碱，PhH 为溶剂在蓝光和室温下反应 12 小时为最佳反应条件，以 88% 的分离收率获得所需的 Heck 产物 2a，反/顺（E/Z）比为 5:1。值得高兴的是，没有在该反应条件下观察到直接 Heck 产物(SP1)和加氢脱卤的产物(SP3)，仅检测到 6% 的去饱和产物 SP2。
▲ | 图 4 |
随后，作者在最佳反应条件下对该反应的底物适用范围进行了探索。全文50 多个例子表明，该反应具有良好的底物普适性和官能团耐受性。此外，生物活性分子的衍生物和天然产物均以中等至良好的产率得到产物（图 5）。
▲ | 图 5 |
作者还尝试使用手性配体进行对映选择性芳基-烷基自由基接力 Heck 反应（图 6）。在初步筛选了一些手性配体之后，在一定程度的立体选择性控制（从15%到20% ee）下可以获得 16-22% 的所需产物 4r。这表明了使用手性配体开发立体选择性光诱导芳基至烷基转移 sp3-Heck 反应的可行性。目前作者课题组正在努力进一步提高目标产物的立体选择性和转化率。
▲ | 图 6 |
为了进一步了解该反应的机理，作者进行了一系列的机理研究（图 7），包括自由基捕获实验（图 7，eq1）和自由基时钟实验（图 7，eq2），都为芳基到烷基自由基接力 Heck 反应的自由基性质提供了依据。
▲ | 图 7 |
基于以上的实验结果，作者提出了可能的反应机理（图 8）。首先，Pd（0）络合物被可见光激发形成其激发态，该激发态在 SET（单电子转移）过程中攫取底物 1 中的芳基碘形成芳基 Pd 自由基中间体 A。随后，中间体 A 经历快速的 1,5-HAT 生成烷基 Pd 中间体 B/B’。随后自由基加成苯乙烯或经历迁移插入过程，形成烷基 Pd 中间体 C/C’。反应的顺利进行表明，1,5-HAT 比 β-H 消除快。接着，β-H 消除或 Pd（I）物种直接攫取 β-氢原子得到目标产物 2 并通过还原消除再生 Pd 催化剂。Z-(2)的形成可能来自中间体 C’ 的直接 H 的提取，另一种可能性是E-(2)在光照下可以转化为 Z 式异构体。
▲ | 图 8 |
小结
作者开发了一种光诱导下钯催化（芳基到烷基）自由基接力烷基 Heck 反应。该反应摆脱了传统烷基卤化物作为烷基 Heck 试剂的束缚，而采用了价格低廉、商业上更易获得的、在 Heck 反应中更具有活性的芳基卤化物作为偶联前体。该反应条件温和，具有广泛的底物普适性和官能团的耐受性。此外，该研究获得的初步结果将促进立体选择性自由基接力 Heck 反应的发展。
论文信息
Du, Yujia.; Sheng, Xiaxin.; Li, Junhua.; Chen, Jiaming.; Yang, Sen. *; and Chen, Ming.*(陈铭, 常州大学)
Chem. Sci., 2023, 14, 3580-3586
https://doi.org/10.1039/D2SC06852D
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