光诱导HAT/镍双催化实现C(sp³)–H键的区域、立体及对映选择性单氟烯基化-上海善施科技

单氟烯烃结构单元在药物化学领域具有重要应用价值，它不仅是有机合成中通用的含氟合成砌块，还可作为肽键的电子等排体，优化药物分子的溶解度、代谢稳定性与生物利用度。传统手性单氟烯烃的合成多依赖预官能化烷基亲电试剂与偕二氟烯烃的还原交叉偶联，存在合成步骤繁琐、底物稳定性差等固有局限。

发展以廉价大宗烃类为原料的C(sp³)–H直接官能化方法，是构建手性单氟烯烃的理想路径。但该领域长期面临自由基介导的背景反应竞争强、双键立体构型与中心手性难以同步调控等核心挑战，对映选择性的C(sp³)–H单氟烯基化此前尚未见报道。

近日，华中农业大学滕怀龙教授团队联合武汉大学孔望清教授团队在《Angewandte Chemie International Edition》发表研究成果，通过十钨酸介导的光诱导氢原子转移（Photo-HAT）与镍催化的双催化体系，实现了苄位C(sp³)–H键的区域、立体及对映选择性单氟烯基化。该方法以廉价易得的烷基芳烃与偕二氟烯烃为起始原料，可高效构建一系列结构多样、含烯丙位手性中心的(E)-单氟烯烃化合物。

研究团队最初以乙苯与偕二氟烯烃为模型底物，采用铱基光催化剂结合手性镍催化体系开展探索，但反应仅能得到中等以下的产率与对映选择性，且产物E/Z立体选择性不佳。随后，研究团队将光催化剂替换为廉价的十钨酸四丁基铵（TBADT），一种经典的HAT光催化剂，可在近紫外光激发下活化惰性C(sp³)–H键生成烷基自由基。这一改变显著提升了反应的立体选择性，产物E/Z比可提升至99/1以上。

经过对镍源、手性配体、碱、溶剂体系、反应温度与浓度等参数的系统优化，研究团队最终确定最优反应条件：以Ni(OTs)₂·6H₂O为镍催化剂，环丙基桥联手性配体L5为手性配体，TBADT为光催化剂，NaHCO₃为碱，乙腈/1,2-二氯乙烷为混合溶剂，在390 nm LED光照、10℃条件下反应48小时。该条件下模型反应以98%的分离收率得到目标产物，对映体比例（er）达95:5，E/Z>99/1，专一性生成E式构型产物。控制实验证实，光催化剂、光照、镍催化剂与碱均为反应发生的必要条件

1. 烷基芳烃底物

在最优条件下，该反应展现出优异的底物普适性与官能团兼容性。具有不同电子效应与位阻的取代乙苯均能顺利参与反应，以良好至优异的产率与对映选择性得到目标产物；芳环含氯、硼酸酯等可后续衍生化官能团底物均可顺利转化；萘乙基、酯基、氰基取代烷基侧链无干扰。吲哚、噻吩、吡咯、吡唑等药物常见杂环烷基底物，均能以满意的收率与高对映选择性得到对应产物。对于含有多个苄位C(sp³)–H位点的底物，优先在位阻更小的乙基苄位发生反应；对于具有不同电子环境苄位的底物，反应优先发生在电子云密度更高的苄位。同时，该体系可应用于复杂分子的后期修饰，色醇、(S)-舒巴坦等药物相关分子的苄位C-H均可高效实现单氟烯基化，且立体选择性优异，适用于复杂药物分子衍生物快速构建。

2. 偕二氟烯烃底物

偕二氟烯烃底物同样展现出广泛的适用性。芳环上具有不同取代基的芳基偕二氟烯烃，均能以良好产率与高对映选择性转化为目标产物；噻吩取代的偕二氟烯烃也具有良好兼容性。烷基取代底物兼容酯、缩醛、氰基、酰胺、硼酸酯、氯取代等多种官能团，环丙基取代底物无开环副反应。含酯基、酰胺的三取代偕二氟烯烃，也可顺利实现脱氟单氟烯基化，且对映选择性不受影响。伊索克酸、胆固醇、薄荷醇衍生的复杂偕二氟烯烃底物，均可实现高非对映选择性转化，且分子中其他C(sp³)–H键未发生竞争反应，进一步证明了反应的高化学选择性，以及在天然产物、药物骨架修饰中的应用潜力。

为验证该方法的合成应用价值，研究团队开展了克级规模放大实验：在1 mmol规模下，反应以72%的分离产率得到目标产物，且对映选择性与小试反应完全保持一致，证明该方法具备规模化合成的潜力。

此外，研究团队对手性单氟烯烃产物进行了多样的合成转化，充分证明其作为多功能合成砌块的价值：

(a) 经LiAlH₄还原，酯基转化为羟甲基，得到手性烯丙醇结构单元；

(b) 在LiOH作用下发生酯水解，构建手性氟代丙烯酸类化合物；

(d) 碱性条件下，产物与TMSCN发生立体保持的SₙV型氰化反应，得到手性丙烯腈衍生物；

(e) 采用Pd/C与联硼酸频那醇酯的氢化体系，可在保留氟原子的前提下还原双键，得到含手性中心的氟代烷烃产物，非对映选择性与对映选择性均保持良好。

一系列衍生反应证明，本方法所得手性单氟烯烃可作为多功能合成前体，快速衍生各类含氟手性分子。

该为阐明反应的机制与选择性来源，研究团队开展了一系列机理实验：

(a) 将偕二氟烯烃替换为不含氟的丙烯酸酯底物，在标准条件下仅得到消旋的Giese自由基加成产物，说明烯烃上的氟原子是调控反应路径、实现对映选择性的核心因素。

(b) 以(E)-单氟烯烃为底物与乙苯反应，同时得到脱氟烷基化与脱氢烷基化两种产物，且均具有高对映选择性。该结果表明，单氟烯烃的反应遵循“烷基镍物种迁移插入-β-氟消除”的路径，与偕二氟烯烃的反应机制不同。

(d) 向反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO后，目标产物的生成被完全抑制；同时通过质谱检测到苄基自由基与TEMPO的加合物，证实反应过程中存在苄基自由基中间体。

(e,f) 分子间交叉实验测得KH/KD=2.3，平行实验测得KH/KD=1.2，表明光诱导的氢原子转移（HAT）过程参与了反应的决速步。

基于上述实验结果，研究团队提出了双催化循环机制：

光催化HAT循环：基态TBADT在390 nm光照下被激发至激发态，夺取烷基芳烃苄位的氢原子，生成苄基自由基与单还原态十钨酸盐；单还原态十钨酸盐发生歧化反应，生成双还原态十钨酸盐与基态TBADT，完成光催化循环。镍催化循环：零价镍物种捕获苄基自由基，生成烷基镍(I)中间体；该中间体与偕二氟烯烃发生螯合辅助的C–F键氧化加成，形成高价镍(III)中间体；随后镍(III)中间体发生还原消除，释放(E)-构型的手性单氟烯烃产物，同时生成一价镍氟化物；最后，双还原态十钨酸盐将一价镍氟化物还原为零价镍，自身回到单还原态，完成镍催化循环。

该研究建立了光诱导HAT/镍双催化的苄位C(sp³)–H对映选择性单氟烯基化反应体系，突破了该领域长期存在的立体与对映选择性难以同步控制的瓶颈。反应以廉价易得的烃类与偕二氟烯烃为原料，具有原子与步骤经济性高、底物范围广、官能团兼容性优异、区域/立体/对映选择性出色等优势，同时可应用于复杂药物分子的后期修饰与规模化合成。

该方法为手性单氟烯烃的高效构建提供了全新的合成策略，相关研究成果有望在药物化学、有机合成化学等领域得到广泛应用，推动含氟手性分子的合成与新药研发进程。

文献信息：

标题：Regio-, Stereo-, and Enantioselective C(sp3)─H Monofluoroalkenylation via Photo-HAT/Nickel Dual Catalysis

DOI: 10.1002/anie.1226201

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。