【Org. Lett.】西安交大刘乐课题组:光氧化还原条件下双功能双砜试剂实现烯烃和炔烃的烷基芳基化反应


西安交通大学化学学院刘乐课题组报道了一种不饱和碳-碳键烷基芳基化反应新策略。该策略中,双砜化合物作为双功能试剂,可在一步反应中同时提供烷基与芳基,拓宽了双砜试剂类试剂的反应类型。实验结果表明,烯烃与炔烃均可通过该策略实现高效双官能团化,且反应体系对多种官能团展现出良好耐受性。机理研究证实,该反应遵循“去质子化-单电子氧化-自由基加成-Smiles 重排”的级联反应路径。该研究成果近期以“Bis (sulfone) as Bifunctional Reagent for the Alkylarylation of Alkenes and Alkynes under Photoredox Conditions”为题发表于Organic Letters。
在现代有机合成领域,高反应活性且结构可调的有机合成子始终占据着重要地位,在生物活性分子构建、材料科学及药物化学等诸多研究方向中发挥着不可替代的作用。其中,砜类化合物因具备优异的反应适应性,被形象地称为“化学变色龙”,长期以来受到研究者们的广泛关注。特别是单个碳原子上连有两个磺酰基(-SO₂-)的双砜类分子,凭借其独特的电子效应与结构特征,展现出更为优异的合成潜力。双砜试剂作为高活性合成子的研究可追溯至1952年,Cronyn 首次报道利用异丙基溴对双(乙基磺酰基)甲烷进行烷基化反应,随后经雷尼镍(Raney Ni)脱砜基处理,成功制备得到2,8-二甲基壬烷。此后,双砜试剂及其衍生物因其亚甲基可通过去质子化生成碳负离子,被广泛应用于取代反应或加成反应中的亲核试剂。反应所得产物既可以通过后续脱磺酰基反应获取单碳合成子,也可作为关键结构单元参与复杂分子骨架的构建(图 1a)。此外,通过C-S键活化策略,双砜试剂还可作为甲基自由基前体参与反应,例如 Chuang 课题组利用双砜试剂衍生物同时作为自由基受体与前体,实现了自由基环化级联反应(图 1b)。
尽管双砜试剂类试剂的应用已取得显著进展,但长期以来存在一个关键问题:在多数反应体系中,双砜试剂分子中的磺酰基通常以化学计量副产物的形式被丢弃,导致反应原子效率偏低,与可持续绿色化学及原子经济性的核心原则相悖。因此,开发双砜试剂类试剂的新型活化策略与应用方式,是当前有机合成领域的重要研究方向。

图1. 双砜试剂试剂的应用(来源:Org. Lett.)
刘乐课题组长期致力于自由基化学领域的研究,基于前期工作基础,提出研究设想:利用双砜试剂中亚甲基的酸性特征,结合磺酰基衍生物经典的Smiles重排反应,有望为双砜试剂的高效转化提供全新路径。基于此,课题组开发了一种温和光氧化还原催化体系,以双砜试剂作为双功能试剂,实现了烯烃与炔烃的烷基芳基化反应(图 1c)。据目前文献调研,该研究首次实现双砜试剂在单次转化中同时作为烷基化与芳基化双源供体,通过这一设计,双砜试剂分子的两个关键结构单元(烷基与芳基)可高效嵌入目标产物中,解决了传统反应中磺酰基副产物的生成问题,显著提升了原子利用率。机理研究表明,该级联反应的核心过程为:去质子化后发生连续单电子转移(SET),随后引发经典的Smiles重排反应。
课题组首先以双(苯基磺酰基)甲烷(1a)与β-甲基对甲氧基苯乙烯(2aa)为模型底物,系统考察光催化剂、碱、溶剂及光照条件对反应的影响。实验结果显示,当以1,2,3,5-四(咔唑-9-基)-4,6-二氰基苯(4CzIPN)为光催化剂、K₃PO₄・3H₂O 为碱时,反应可顺利进行,目标烷基芳基化产物3aa的分离产率达到83%(表 1,entry 1)。进一步筛选其他碱(如 K₂CO₃、KOH、PhCOOK)时,产物产率均出现不同程度下降(表 1,entries 2-4);更换光催化剂(如 Ir (ppy)₃、Acr⁺MesClO₄⁻)同样导致反应效率降低,其中Acr⁺MesClO₄⁻催化体系的产率仅为14%(表 1,entries 5-6)。溶剂筛选实验表明,极性溶剂更有利于该级联反应的进行,其中乙腈(CH₃CN)为最优溶剂,而二甲基亚砜(DMSO)与丙酮作为溶剂时,产物产率分别降至 45%与55%(表 1,entries 7-8)。对照实验进一步证实,光催化剂与光照是反应发生的必要条件,缺失任一因素均无法检测到目标产物(表 1,entries 9-10)。

表1. 反应条件优化(来源:Org. Lett.)
在优化后的标准反应条件下,课题组首先考察了双砜试剂底物的普适性(图2)。结果表明,无论是带有电子给体基团(如叔丁基(ᵗBu)、甲基(Me))还是电子受体基团(如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、三氟甲基(CF₃))的双砜试剂,均能较好地参与反应,以中等至良好的产率生成相应的二官能化二芳基砜产物(3aa-3ag)。空间效应对反应效率具有显著影响:对甲基取代的双砜试剂生成产物3ac的产率为65%,而邻甲基取代的双砜试剂对应产物3ae的产率降至61%;当取代基为溴原子时,空间效应的影响更为显著,对位溴取代双砜试剂可生成产物3ah,而邻位溴取代双砜试剂则完全无法生成目标产物。此外,尝试将杂环结构引入烯烃底物以拓展反应范围时,未能获得预期产物;值得关注的是,不对称双砜试剂(1k)在标准条件下反应时,生成异构体3ak与3al的比例为1.9:1,这一结果与经典Smiles重排中亲核试剂优先进攻缺电子芳环的反应特性一致。

图2. 双砜的底物范围研究(来源:Org. Lett.)
课题组进一步系统考察了烯烃底物的反应范围(图3)。含有异丙基或正戊基取代基的内烯烃可有效发生二官能化反应,生成产物3ba与3bb的产率分别为中等至良好水平。空间位阻对反应的影响可通过对比实验清晰观察:小位阻底物3aa的产率为83%,而位阻较大的底物3ba产率降至63%;产物3bd的产率同样低于3aa,进一步证实大空间位阻对反应效率的抑制作用。此外,该反应体系对敏感官能团具有良好耐受性,例如含有Boc酯(3be)与烷基溴(3bf)结构的烯烃底物,可顺利参与反应并保留官能团,为后续衍生化提供可能。对于三取代烯烃(包括环状三取代烯烃),反应同样可高效进行,成功构建含有季碳中心的γ-二芳基砜产物3bg与3bh,产率分别为63%与85%。然而,当尝试将该方法拓展至苯乙烯(3bi)及未活化烯烃时,反应未能成功进行,原料基本回收。分析认为,这一现象主要归因于两方面因素:一是关键自由基物种与底物烯烃之间的亲电性不匹配,二是反应生成的烷基自由基稳定性较差。

图3. 烯烃底物范围考察(来源:Org. Lett.)
基于烯烃底物的研究基础,课题组进一步探索将该双砜试剂介导的二官能化策略拓展至炔烃底物,以期构建合成价值较高的全碳四取代烯烃(图4)。实验结果显示,该方法对内炔烃具有良好适用性,烷基链长度对反应活性的影响可忽略不计:四取代烯烃产物 5aa与5ab的分离产率分别达到83%与86%。带有电子给体或电子受体基团的双砜试剂均能有效参与反应,以良好产率生成相应烯烃产物(5ac-5ai);空间效应同样在炔烃反应体系中体现,例如产物5ag因底物位阻较大导致产率偏低。值得注意的是,该反应的立体选择性较差,推测可能是由于反应条件下烯烃产物发生光异构化所致。此外,当以烷基炔烃与端炔烃为底物时,反应在标准条件下均无法进行,未检测到目标产物,表明当前策略在炔烃底物适用范围上仍存在局限性。

图4. 炔烃底物范围考察(来源:Org. Lett.)
为验证该双砜试剂介导的双官能化策略的实际合成价值,课题组进行了克级规模反应:以1a与2aa为底物,在标准条件下实现克级制备,产物3aa的分离产率达到76%(图 5A),证实该方法具有良好的放大应用潜力。此外,产物的衍生化实验进一步体现其合成实用性:在还原条件下对3aa进行脱磺酰基处理,成功得到相应的烷基取代苯产物6,产率为77%;在 HgCl₂存在下,用镁(Mg)还原产物5aa,可生成烯烃8与端烯烃9的混合物(比例1:1.5,图 5B)。上述结果充分证明,双砜试剂试剂在有机转化中可同时作为烷基与芳基供体,突破了传统双砜试剂仅作为甲基阴离子或甲基自由基合成子的应用局限,为复杂分子的构建提供了新路径。

图5. 克级合成和和衍生化(来源:Org. Lett.)
为明确反应机理,课题组开展了一系列机理验证实验。以双砜试剂1a与反式茴香烯2aa为模型底物进行循环伏安法(CV)分析,在含碱体系中,1a的氧化峰半波电位(E₁/₂)为+ 0.48 V(vs SCE,CH₃CN 为溶剂),而2aa的氧化峰半波电位为+ 1.30 V(vs SCE,CH₃CN 为溶剂),与文献报道值一致;光催化剂4CzIPN的激发态氧化电位(E(PC*/PC⁻)= +1.35 V vs SCE,MeCN 为溶剂)表明,其对1a的氧化过程在热力学上可行。Stern-Volmer 荧光猝灭实验结果显示,在碱存在下,1a可有效猝灭4CzIPN的荧光,而2aa及无碱条件下的1a对荧光的猝灭效果显著减弱,表明1a在碱作用下与光催化剂激发态的相互作用更为活跃。对照实验证实,光催化剂、碱与光照均为反应必需条件;向反应体系中加入2.0当量的TEMPO自由基捕获剂后,反应完全被抑制,且通过高分辨质谱(HRMS)检测到TEMPO与自由基的加合物,直接证实反应过程中存在自由基中间体。结合上述实验结果与文献报道,课题组提出了该级联反应的可能机理(图 6):在可见光照射下,光催化剂(PC)被激发至激发态(PC*);在碱的作用下,双砜试剂1a发生去质子化,生成的碳负离子与PC*发生单电子转移(SET),形成烷基自由基II;烷基自由基 II与烯烃加成生成苄基自由基III,或与炔烃加成生成乙烯基自由基;生成的自由基物种进一步发生分子内自由基环化,形成螺环中间体IV;中间体IV 发生断键并释放 SO₂,生成烷基自由基V;烷基自由基V与PC⁻发生单电子转移被还原,随后质子化得到目标产物3或5,同时再生光催化剂PC,完成催化循环。

图6. 反应机理探究(来源:Org. Lett.)
西安交通大学刘乐课题组开发了一种以双砜试剂为双功能试剂的不饱和碳-碳键烷基芳基化新方法,首次实现双砜试剂在单次反应中同时提供烷基与芳基,拓展了双砜试剂类试剂的反应新路径。该方法具有反应条件温和(光氧化还原催化、室温条件反应)、原子利用率高(无磺酰类副产物)、官能团耐受性好等优势,为烯烃与炔烃的双官能化提供了高效新路径。
西安交通大学化学学院硕士研究生汪民为第一作者,刘乐研究员为通讯作者。研究工作得到陕西省自然科学基础研究计划、西安交通大学青年拔尖人才计划及中央高校基本科研业务费的资助。
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