南科大舒伟团队：光催化三重脱氟氧化驱动的[1+2+3] 内酯化：三氟甲基苯乙烯快速构建 δ-内酯的方法-上海善施科技

δ-内酯广泛存在于天然产物与活性分子中，其现有合成多依赖Baeyer–Villiger 氧化或 Michael 加成–内酯化等传统策略，但通常需要复杂前体，限制了结构多样性。从简易原料直接构筑 δ-内酯的高效方法仍较缺乏。同时，含氟有机物的C-F 键具有高键能，尤其是多重 C-F 键的连续活化在热力学上更具挑战。

近日，南方科技大学舒伟团队在前期工作基础上发展了α-CF₃烯烃三重脱氟氧化和烯烃交叉偶联促进的内酯化级联策略，通过 [1+2+3] 多组分环化反应实现δ-内酯的一步构建。该工作以" Photocatalytic Triple Defluorinative Oxygenation Enabled [1+2+3] Lactonization: Rapid Synthesis of δ-Lactones from Trifluoromethyl Styrenes"为题发表在在CCS Chemistry（CCS Chem. 2026, doi: 10.31635/ccschem.025.202507117）。该工作创造性地以水作为氧连接剂与反应试剂，不仅完成了三重C-F键向C-O键的转化，同时通过三个碳氧键的形成有效克服了C-F键断裂需要的高能量，从而使整个串联反应可在温和的条件下进行。该反应以两种易得的烯烃为原料，通过一锅法高效构建多取代δ-内酯，为合成高附加值含氧杂环化合物提供了新方法（图1）。

图1. 研究背景及创新策略（图源：CCS Chem.）

在获得最优反应条件后，作者考察了该光催化三重脱氟水化-烯烃-烯烃偶联-内酯化策略的底物适用范围（图2）。鉴于三氟甲基烯烃在前述体系中表现出良好的反应活性，作者首先系统评估了芳基CF₃烯烃的反应表现。结果显示，带有给电子基的芳基三氟甲基烯烃均能顺利参与反应，生成相应δ-内酯（3b-3f），产率为75%-86%。此外，吸电子基取代以及多取代芳基底物同样具有良好反应性，转化为δ-内酯（3g-3l）的产率为38%-90%，表明该体系对芳环电子效应并不敏感。值得注意的是，杂芳基CF₃烯烃（包括吡啶、苯并噻吩、二苯并呋喃等）也均能顺利经历“三重脱氟-偶联-内酯化”过程，形成目标产物3m-3o（53%-86%），进一步展示了该方法的底物兼容性。在此基础上，作者随后探索了不同类型烯烃的适用范围。多取代脂肪族烯烃（四取代或三取代）均能有效转化为对应δ-内酯（3p-3z），产率在50%-80%之间。此外，含溴、酮、醚、酰胺等官能团的烯烃均可良好耐受反应条件，拓展了该体系在分子后续修饰中的应用潜力。芳基烯烃同样能够转化为相应产物（3aa-3ac）。需要指出的是，1-取代和1,2-二取代脂肪烯烃未观察到反应发生。作者推测，这类烯烃氧化电位偏高，难以在激发态光催化剂作用下发生有效单电子氧化，从而限制了反应的进一步进行。

为验证该方法的可操作性，作者首先在1.0mmol放大规模下进行了反应评估。在标准条件下，三氟甲基烯烃1a与烯烃2a顺利转化，得到目标δ-内酯3a，收率为72%（图3a），表明该体系具有良好的放大应用潜力。在此基础上，研究团队围绕光催化三重脱氟-烯烃偶联-内酯化的反应路径开展了系统的机理研究（图3b-e）。开关灯实验显示，反应仅在持续光照下才能发生，黑暗条件下反应停止，说明该过程并非自由基链式反应，也排除了自由基链式传播的可能性。进一步的对比实验表明，1,1-二氟烯烃4a能在水存在下直接生成δ-内酯3e（收率90%），说明4a很可能是三重脱氟过程中的关键中间体。此外，采用D₂O的氘标记实验揭示了反应中的关键质子转移行为。所得产物3a’在苄基位显示93%氘掺入，说明反应过程中经历了“自由基-阴离子”的转化路径，涉及烯醇化和类碳负离子中间体。这一结果与团队所提出的“三重脱氟-偶联-内酯化”机理高度吻合。最后，Stern-Volmer荧光猝灭实验表明，包括芳基和脂肪族烯烃在内的多个底物均能显著猝灭光催化剂PC-4的激发态荧光，说明烯烃与光催化剂之间的光诱导单电子转移（SET）极可能是反应的起始步骤。综上，这一系列实验为反应的自由基生成、自由基-阴离子转化、多重脱氟及最终内酯化步骤提供了有力证据，为所提出的机理模型奠定了坚实基础。

基于前述实验结果及相关文献，作者提出了该光催化三重脱氟–偶联–内酯化反应的可能机理（图4）。在蓝光照射下，光催化剂被激发至高能态，能够通过SET氧化烯烃1，形成自由基阳离子中间体A，同时生成还原态光催化剂。水分子作为亲核体进攻A，生成烷基自由基B，继而与三氟甲基烯烃2发生自由基加成，形成新的自由基中间体C。随后，该自由基被还原态光催化剂进一步还原，得到类碳负离子中间体D，并发生第一次β-F消除，生成gem-二氟烯烃E，由此完成第一个光氧化还原循环。在第二个循环中，中间体E再次被激发态光催化剂氧化为二氟自由基阳离子F。水分子再次进攻该中间体，生成苄基自由基G。随后经历再次SET还原和第二次β-F消除，形成烯醇负离子H/中间体I。最终，中间体I发生分子内成环，形成目标δ-内酯3，完成整体反应过程。这一机制展示了反应通过连续两轮光氧化还原循环、自由基–阴离子双态转化以及三次水参与的氧化过程实现三重C-F断裂、C-O/C-C构建和内酯闭环的协同策略，体现了体系对惰性C-F键的精准可控活化。

综上，本研究发展了一种可控、温和条件下实现的光催化三重脱氟氧化驱动的烯烃-烯烃交叉偶联-内酯化反应，通过[1+2+3]多组分策略，将两种简单易得的烯烃直接转化为结构多样的δ-内酯。该成果近期发表在CCS Chemistry，四川轻化工大学硕士研究生袁章银为论文共同第一作者，张静、任玉峰为论文共同第一作者，南方科技大学舒伟教授和四川轻化工大学李玉龙教授为论文通讯作者。上述研究得到国家自然科学基金区域联合重点项目、国家自然科学基金面上项目、四川省自然科学基金青年科学基金A类项目、四川省自然科学基金面上项目的资助。

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