上海交大刘家旺课题组JACS：“阴离子抑制”策略助力实现光/钯协同催化CO₂参与的去对称羧化反应-上海善施科技

联芳基轴手性羧酸作为一类重要的手性骨架，在不对称催化、材料科学以及药物化学等领域展现出广阔的应用前景。然而，其高效构建仍面临诸多挑战。传统合成方法通常依赖多步转化，并需要使用对空气和水分敏感的有机金属试剂，从而在一定程度上限制了合成效率与实际应用价值。以二氧化碳（CO₂）这一可再生、廉价且无毒的 C1 合成子为原料，通过前手性联芳基底物的去对称羧化反应直接构建联芳基轴手性羧酸，是一条极具吸引力的合成策略。然而，该策略的发展长期受限，主要源于以下几个关键挑战：（1）气态CO₂的化学计量在反应体系中难以精准控制，易导致过度双羧化副反应；（2）反应通常在强还原条件下进行，未参与转化的官能团往往难以保留；（3）CO₂对金属中心的弱配位能力，使得立体选择性控制尤为困难。因此，发展一种能够在温和条件下实现高效、高选择性并具有广泛底物适用性的催化去对称羧化新方法，具有重要的科学意义和合成价值。

针对上述挑战，近期，上海交通大学变革性分子前沿科学中心刘家旺课题组基于前期团队在光/金属协同催化不对称羧化以及轴手性化合物合成工作的基础上（Nat. Commun. 2024, 15, 7248; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e2024139; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 27, 23946–23956; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202517629; Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e23823），借助金属光氧化还原催化的独特优势，在温和条件下成功实现前手性联芳基双三氟甲磺酸酯与CO₂的高对映选择性去对称羧化反应。该反应的核心创新在于发现并提出了阴离子抑制过度副反应的机制：在反应过程中，第一次去对称羧化反应后原位生成的羧酸根负离子具有较强的给电子效应，有效钝化了单羧化产物的反应活性，从而抑制了过度羧化反应。

图1. 联芳基轴手性羧酸的合成（图源：JACS）

在该团队前期发展的光氧化还原/钯协同催化体系基础上，作者使用前手性联芳基双三氟甲磺酸酯1a为底物，开展了反应条件优化。在标准反应条件下，以Pd(OAc)₂为钯催化剂、R-DTBMSEGPHOS为手性配体、4DPAIPN为光催化剂，DIPEA为还原剂、Cs₂CO₃为碱，在DMF溶剂中、-40°C及蓝光LED照射下反应48小时，以79%的分离收率和95%的ee，获得目标化合物。在最优反应条件下，研究中对底物适用范围进行了系统考察。实验结果表明，该反应展现出良好的官能团兼容性，适用于多种取代苯基衍生物（2b-2i）。进一步拓展研究表明，该体系可顺利适用于萘基衍生的底物，且对烯烃、酰胺、氰基和酯基等多种官能团均表现出良好的耐受性，为产物的后续修饰提供了便利。该方法的底物适用性不仅限于单环及双环芳烃，还可成功兼容多环芳烃与杂环芳烃体系。例如，含有苊、苯并萘并噻吩等结构的底物（2y–2af）均能顺利参与反应。

在完成底物考察之后，作者进一步展示了所得轴手性羧酸酯产物在合成转化中应用潜力。首先，结构中未参与反应的三氟甲磺酸酯可作为有效反应位点，顺利转化为碳酸酯和硅醚，也可进行Suzuki偶联为芳基化产物。其次，经三步反应成功构建了一种新型轴手性单膦配体，该配体在钯催化的不对称烯丙基取代反应中展现出良好的催化性能。此外，通过调控酯化与酰胺化步骤的顺序，利用同一构型的手性配体，实现了轴手性二羰基化合物的对映发散性合成。上述结果不仅验证了去对称羧化产物作为手性合成子的实用性，也彰显了本方法在手性分子精准构筑中的独特价值与广阔应用前景。

为深入揭示该催化反应的内在机制，开展了一系列机理实验。Stern‑Volmer荧光淬灭实验表明，激发态光催化剂优先与DIPEA发生单电子转移，从而启动催化循环。动力学研究发现，在使用手性配体L1时，目标产物2a的产率与对映选择性随时间逐步提升，而双羧化副产物3a的生成则受到有效抑制；相比之下，使用消旋配体L1时，副产物3a的生成并未显著增加。为进一步探究不同底物在反应体系中的活性差异，研究者对比了单羧化产物在羧酸1aaa形式与酯2a形式下的反应动力学。结果表明，羧酸形式的1aaa羧基化速率显著低于酯2a形式；循环伏安法测试进一步证实，羧酸盐阴离子产物1aaa具有更负的还原电位，表明其更难被还原。综合以上结果可知，原位生成的羧酸根阴离子凭借其给电子效应钝化产物，从而有效抑制其过度羧基化反应。这一“阴离子抑制”机制是该去对称化反应在温和条件下实现高收率与高对映选择性的关键因素。

总之，本研究成功开发了钯/光氧化还原协同催化的前手性联芳基双三氟甲磺酸酯与CO₂的去对称羧化反应。该策略在温和条件下，以良好的产率和优异的对映选择性，高效构建了一系列轴手性联芳基羧酸酯。该工作的核心创新在于提出并验证了“阴离子抑制”策略。具体表现在催化循环中，首次羧化所生成的羧酸根阴离子，能够通过其给电子效应钝化产物活性，从而实现对过度羧基化反应的抑制。该研究不仅为构建轴手性骨架羧酸类化合物提供了新途径，也拓展了二氧化碳在不对称催化中的应用范畴。

该研究工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章通讯作者为上海交通大学刘家旺副教授和高申助理研究员，第一作者为上海交通大学变革性分子前沿科学中心博士生叶必海。该项工作得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、化学生物协同物质创制全国重点实验室自主课题、中央高校基本科研业务费和上海交通大学2030计划的资助。

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