【Org. Lett.】南京中医药大学颜建明/毛玉健团队:光/铜催化芳烃和烯烃的亚磺酰胺化反应
硫元素具有多种氧化态,因此含硫基团被广泛应用于药物、农药和材料中(图1A)。其中,四价的芳基亚磺酰胺作为一类重要的合成中间体,不仅能够快速转化为各种六价硫生物电子等排体(磺酰胺、磺酰氟和磺酰亚胺)用于改善药物稳定性和药代动力学性质,还能作为有机催化剂诱导不对称催化反应。因此,开发高效的芳基亚磺酰胺合成方法具有重要的应用价值。
传统方法主要通过格氏试剂与N-(三苯甲基)亚硫酰亚胺(TrNSO)的亲核加成反应获得芳基亚磺酰胺,存在官能团耐受性差、活性试剂对温度敏感等问题。近期,Bolm组以芳基重氮盐为自由基前体,开发了一种铜催化或无金属条件下的芳基亚磺酰胺化反应。Willis团队又先后利用镍和钯催化体系,分别开发了(杂)芳/烯基硼对TrNSO的加成反应,以及(杂)芳基溴化物/烯基三氟甲磺酸酯与N-三异丙基硅基亚硫酰亚胺(TIPS-NSO)的还原C−S偶联反应。此外,还有一些不对称亚磺酰胺化反应的例子被报道。尽管已经取得一些进展,但现有方法仍然受限于卤化物或有机金属试剂等预官能团化的底物、特殊的亚硫酰亚胺试剂以及较高的反应温度,这大大限制了这些方法更广泛的应用,特别是在复杂分子的后期官能团化方面。
基于此,南京中医药大学颜建明/毛玉健团队从简单、丰富的芳烃和烯烃出发,通过直接区域选择性C(sp2)−H活化快速获得多功能芳基/烯基硫鎓盐,随后在光/铜催化下对芳烃/烯烃硫鎓盐C−S键活化,实现对光谱N-亚硫酰亚胺试剂的自由基加成反应。该方法一方面弥补了传统预官能团化试剂在复杂生物活性结构后期官能团化方面的不足;另一方面通过合成结构多样的亚硫酰亚胺试剂,为生物活性分子的多样化/模块化合成以及含芳基S(IV)/S(VI)官能团的药物发现和开发提供了一种高效的平台。
图1:亚磺酰胺类化合物的合成进展(来源:Org. Lett.)
作者首先对反应条件进行了系统优化(图2)。研究表明,以fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂,CuCl/terpy作为共催化剂,DIPEA作为还原剂,DCM作为溶剂,在420 nm LED照射下反应12小时后,芳基硫鎓盐1可与N-苯基亚硫酰亚胺2高效偶联,并以70%的分离收率获得目标亚磺酰胺3。
图2:反应条件优化(来源:Org. Lett.)
作者进一步考察了亚硫酰亚胺以及芳烃/烯烃的底物适用范围(图3)。以芳基硫鎓盐 1 为芳基源,系统评估了多种亚硫酰亚胺,结果表明该反应对不同电性和位阻的亚硫酰亚胺均表现出广泛的兼容性。随后,作者以 TrNSO 为模板亚硫酰亚胺试剂,继续考察了各类芳烃/烯烃,结果同样显示该反应对不同结构的芳烃/烯烃具有良好的普适性。
图3:芳基/烯基硫鎓盐的亚磺酰胺化反应(来源:Org. Lett.)
为了证明该方法的合成实用性,作者将这种温和的亚磺酰胺化反应应用于各种生物活性分子的后期官能团化中,均获得令人满意的收率(图4A)。利用类似的策略,还能够克级规模合成西地那非和那莫西地那非的类似物(57和58)。此外,该方法通过中间体59合成了GSK137647A及其衍生物(60),进一步证明该亚磺酰胺化方法在复杂分子合成中的通用性和实用性(图4B)。
图4:药物分子后期衍生化及合成应用(来源:Org. Lett.)
随后,作者进行了一系列的机理实验:1)通过开/关光照实验证明光在该反应中的必要性;2)荧光猝灭实验表明芳基硫鎓盐(1)和N-苯基亚硫酰亚胺(2)都与激发态的fac-Ir(ppy)3有直接作用;3)循环伏安实验说明芳基硫鎓盐(1)对激发态fac-Ir(ppy)3的氧化猝灭效果最强;4)自由基捕获实验证明该反应体系中存在由芳基硫鎓盐生成的芳基自由基。总结以上实验证据,作者最终提出了如下机理:首先,芳基/烯基硫鎓盐被激发态 Ir 催化剂还原,产生芳基自由基;同时,硫鎓盐自身亦可直接受光激发,在无光催化剂条件下诱导 C−S 键均裂生成芳基自由基。接着,芳基自由基被 N-亚磺酰胺捕获,形成N-中心自由基中间体,随后被 Cu(I)L 捕获并稳定,生成 Cu(II) 物种。最后,经质子化释放亚磺酰胺产物和Cu(II)L。Cu(II)L 再被激发态光催化剂还原为 Cu(I)L,而Ir(III) 同样经Ir(IV)通过 DIPEA的还原再生,完成整个催化循环(图5)。
图5:反应机理(来源:Org. Lett.)
综上,作者及其团队开发了一种以硫鎓盐作为自由基的关键前体,光/铜催化的芳烃和烯烃形式C(sp2)−H亚磺酰胺化反应。该反应条件温和,具有良好的官能团兼容性,可实现克级放大反应。值得注意的是,该方法能够广泛应用于药物和农用化学品的后期亚磺酰胺化,为高效合成高附加值的六价硫衍生物以及推进含硫功能分子在药物中的应用提供了重要平台。
该成果以“Photo/Copper-Catalyzed Sulfinamidation of Arenes and Alkenes”为题,发表于Organic Letters,南京中医药大学颜建明教授、毛玉健副教授为本文共同通讯作者,南京中医药大学硕士研究生刘丹为第一作者。该研究由江苏省自然科学基金、江苏省“特聘教授”计划和南京中医药大学的经费支持。
论文信息:
Photo/Copper-Catalyzed Sulfinamidation of Arenes and Alkenes
Dan Liu, Jianlu Hu, Weida Li, Jialin Liu, Lihan Zhao, Xinlian Jiao, Anqi Ding, Feihu Liu, Wangli Yang, Rongli Qiu, Ning Ding, Xiao-Bin Dai, Fei Xue, Jing Ren, Yujian Mao* and Jianming Yan*
Org. Lett. 2025
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