【OL】广西大学李伟宇/中山大学周磊课题组：α-CF₃烯烃和醇的光催化可控非、单和双脱氟反应-上海善施科技

氟原子因其独特的电子性质和小尺寸，在现代药物研发中占据着举足轻重的地位。在众多含氟基团中，三氟甲基、偕二氟烯烃和单氟烯烃分别被广泛视为甲基、羰基和酰胺基的稳定生物电子等排体（图1A）。此外，这些结构还能作为多功能骨架，用于构建多样的含氟化合物。目前常用的方法包括氟化基团的转移反应或含氟支架的官能团互转，但这些方法往往涉及多个步骤、底物适用范围有限、反应条件苛刻，并且通常仅能获得单一类型的产物。

图1. 研究背景与α-CF₃烯烃的多样化转化（来源：Org. Lett.）

近期，广西大学李伟宇课题组与中山大学周磊课题组合作，报道了一种通过光氧化还原催化实现α-CF₃烯烃与醇的可控非脱氟、单脱氟及双脱氟反应的方法。研究首先以α-CF₃烯烃1a和甲醇2a为模型底物，探索了非脱氟反应的可行性。当以甲醇作为溶剂，使用3 mol% 的4CzIPN作为光催化剂，40 mol%的quinclidine作为氢原子转移（HAT）试剂，在20 W蓝光照射、室温条件下，以95%的产率生成非脱氟产物3a。在优化条件下，作者系统研究了非脱氟反应的底物适用范围。结果表明，芳环上具有不同电子性质和空间位阻的取代基、多环芳烃及杂芳基的α-CF₃烯烃均能顺利参与反应，且表现出良好的选择性。在醇类底物方面，采用乙酸乙酯（EtOAc）作为溶剂，并额外添加HFIP以促进质子化，直链与环状醇均可高效转化为目标产物。此外，该方法对结构复杂的天然产物（孕酮）也具有良好兼容性（图2）。

图2. 非脱氟底物拓展（来源：Org. Lett.）

此外，通过对光催化剂、氢转移试剂、碱及溶剂的系统筛选发现，当采用K₂HPO₄作为碱、DMSO作为溶剂时，可以60%的收率获得单脱氟产物4a，并且随着光催化剂4CzIPN和氢转移试剂quinclidine的用量分别降低至0.5 mol%和5 mol%，产物收率显著提升至89%。基于此，研究人员进一步研究了单脱氟反应的底物范围。结果显示多种伯醇和仲醇均可以高效参与反应，且具有良好的收率和选择性；包括环戊醇、环己醇在内的环状醇类也能顺利转化。此外，一系列结构多样的α-CF₃烯烃，包括带有给电子或吸电子取代基、以及多取代基团的底物，在该反应体系中同样具有良好的兼容性，均能实现高效脱氟反应，充分展示了该体系的广泛适用性和合成潜力（图3）。

图3. 单脱氟底物拓展（来源：Org. Lett.）

基于羟基的亲核性和三氟甲基的强吸电子效应，作者发现，在光反应结束后，以^tBuOK作为碱，可实现γ-三氟甲醇和偕二氟烯丙基醇的分子内S_NV环化，高效合成单氟化二氢呋喃衍生物。基于此，仲醇如异丙醇及多种环状醇（环丁醇、环戊醇、环己醇等）均可与三氟烯烃通过一锅两步法合成各种单氟化二氢呋喃衍生物。特别是环状醇，尽管它们在非脱氟反应中表现出相对较差的化学选择性，但它们是构建螺单氟烯烃良好的底物。然而，以伯醇为起始底物，该环化过程失败，可能是因为缺乏偕二甲基效应。最后，该反应对其他类型的芳基三氟烯烃同样表现出良好的耐受性。

图4. 双脱氟底物拓展（来源：Org. Lett.）

为进一步验证该方法的实用性，作者首先开展了α-CF₃烯烃与异丙醇之间的光氧化还原催化双脱氟偶联反应，成功以84%的产率合成了二羟基烷基化产物6（图5A）。随后，作者将该反应放大至6 mmol规模，获得1.21 g的偕二氟烯烃4e，收率为70%。该中间体可作为多功能合成平台，进一步实现多种结构转化，例如：通过亲核试剂进攻构建四取代单氟烯烃，或经脱羟基化与亲核取代反应，制备出一系列叔烷基氯、酰胺和苯胺类衍生物（图5B）。

图5. 6 mmol规模合成及应用转化（来源：Org. Lett.）

为深入探究反应机理，作者进行了一系列控制实验。首先，在^tBuOK作用下，γ-三氟甲醇可顺利发生分子内环化生成5a，且在相同条件下，α-CF₃烷烃也能转化为偕二氟烯烃（图6A和6B）。其次，在光反应体系中加入TEMPO抑制了3a和4a的生成，同时检测到了1,3-苯并二氧醇-2-基-TEMPO加合物（图6C）。分子间竞争实验测得KIE值为3.78（图6D）。此外，光“开/关”实验结果表明反应不通过自由基链机制进行（图6E）。最后，Stern-Volmer荧光猝灭实验显示，激发态光催化剂4CzIPN*能够被quinclidine有效淬灭，揭示了光催化剂与氢转移试剂间的相互作用（图6F）。

图6. 机理实验（来源：Org. Lett.）

基于上述的机理实验，作者对该反应提出如下反应机理（图7）。首先，激发态光催化剂4CzIPN*对奎宁环进行单电子氧化，生成奎宁环自由基阳离子Ⅰ，该中间体作为HAT催化剂，从醇的α-C–H键夺取氢原子，形成自由基Ⅱ。随后，Ⅱ与α-CF₃烯烃加成生成中间体Ⅲ，再通过单电子转移还原为α-CF₃烷基碳负离子Ⅳ。根据反应条件不同，该中间体可沿两条路径发展：在质子化条件下，Ⅳ可与CH₃OH或HFIP发生分子间质子化，或通过分子内1,5-质子迁移生成γ-三氟甲醇；而在K₂HPO₄/DMSO条件下，Ⅳ主要经历β-氟消除，生成偕二氟烯丙基醇。最终，γ-三氟甲醇在^tBuOK作用下，先发生α-C–H去质子化，再经历β-氟消除，形成偕二氟烯丙基醇，后者通过分子内S_NV环化生成单氟化二氢呋喃。

图7 反应机理（来源：Org. Lett.）

综上，作者报道了一种α-CF₃烯烃与醇的光催化可控非、单及双脱氟策略，实现了γ-三氟甲醇、偕二氟烯丙基醇及单氟代二氢呋喃衍生物的发散合成。该方法通过调控C–F键断裂，在温和的光催化条件下，利用廉价易得的原料，高效构建三类结构多样的含氟化合物，展现出良好的实用性与拓展潜力。

这一研究成果近期发表在Org. Lett.上，广西大学李伟宇助理教授与中山大学周磊教授为论文的共同通讯作者，广西大学硕士研究生甘美雪为论文的第一作者。该工作得到了广西大学启动经费及广西青苗人才计划等项目的资助与支持。