芳基叠氮化物到氨基吡啶的转化
2022-10-04
摘要：在蓝光照射下，叠氮化物13产生亚硝酸盐14，它插入C1- C2异戊二烯π键中，产生一个具有环张力的2H-氮杂丙烯15。然后该 物种可以经历一个热力学6π电环化开环，变成亲电的酮亚胺 16
官能团相互转化是合成有机化学的基础。尽管如此，许多常见基团的直接相互转化仍然难以实现，比如通过碳氮原子交换将苯直接转化为吡啶。有些人甚至认为，在不改变环的大小的情况下用另一个原子替换环系统中的一个原子是 "骨架编辑的最终目标"。
吡啶作为药物中第二常见的杂环（美国FDA批准的药物，统计于2014年），用于调节亲油性和改善水溶性、代谢稳定性和氢键能力，同时仍然保持类似苯的特性，如平面性和π堆叠。在药物筛选中，人们经常将前体中的一个CH结构替换为N原子以试图改善分子和物理化学性质。例如将以下化合物中一个CH替换为N就显著降低了其半抑制浓度。这在药物研究过程中称为“氮扫描”。然而目前氮扫描还是通过改变前体重新合成。理想的情况下，化学家将能够在一个单一的反应中直接用一个CH基团交换一个氮原子，而不需要开发全新的路线来合成目标分子。
一个多世纪以来，虽然扩环和缩环反应已经得到广泛的探索，但单原子交换却没有得到充分的发展。来自斯坦福大学的Sajan C. Patel 和 Noah Z. Burns在JACS上报道了一个将芳基叠氮化物转化为氨基吡啶（如在药物修饰基团）的方案，该方法很容易由相应的苯胺实现，且无需柱色谱法分离。
他们受到了Sundberg和同事 在1972年的报告的启发。Sundberg等人仔细分析了用中压汞 灯在二乙胺中光解烷基和芳基取代的苯基叠氮化物所产生的混合物。其中有两个2- 氨基吡啶产品，收率分别为2-20%和1-8%，此外还有其他两个主要的副产品。但Sundberg反应存在几个问题。亲核试剂，即二乙胺，是以溶剂量使用的，并且采用中压汞灯作为光源，限制了官能团的耐受性。此外，该反应的产量很低，并产生几种产品的混合物，包括两种不同取代的吡啶，这就需要用气相色谱法进行分离。
作者试图解决以上这些问题。他们的研究从芳基叠氮化物1a的光化学反应开始。在氧气存在下的各种辐射条件下，观察到少量（≤9%）的2-氨基吡啶3a，以及作为主要可识别产物的3H-氮杂卓2a。
高能量的光源（中压汞灯）会导致较低的产量和产品分解，于是作者想是否可以使用较低能量的光源。作者发现，在有碱性橙的情况下照射叠氮化物1a，可以得到高产率（80%）的叠氮化合物2a。而没有光敏剂的情况下，扩环反应产率提升至92%.此外，作者发现 ，二乙胺的量可以减少到接近化学剂量的量，而不是溶剂量，以接近定量的产率得到氮杂卓2a。最后，在空气中而不是在氮气中进行扩环，操作更简单，但对产率没有明显影响。
接下来，作者试图进行缩环，将3H-氮杂卓2a转化为吡啶。作者将氮杂卓2a和三线态氧或三线态氧与另一氧化剂的组合反应时，没有得到吡啶产物。于是他们使用单线态氧进行反应。在有氧气和亚甲基蓝作为光敏剂的情况下 ，用红色LED照射，得到了2-氨基吡啶3a，产率为 21%。在没有光敏剂的情况下，在氧气环境下用蓝光照射氮杂环庚烷2a的对照实验，得到了吡啶3a，产率同样为21%，可能是由于2a本身起到了光敏剂的作用。当使用空气代替氧气氛围时，观察到产量减少，而当使用氮气氛围时，没有产物形成。在广泛筛选光敏剂后，作者发现苊烯能以54%的产率提供吡啶3a。此外作者还确定1个大气压的氧气是最佳的，因为持续的鼓泡会导致过度氧化并形成吡啶N-氧化物。
随着氮插入和碳删除步骤的优化，作者试图将它们整合成一个方便的一锅煮法。首先，在四氢呋喃中进行扩环，然后加入苊烯，向反应混合物中通入氧气并照射蓝光。然而这个方案只得到了2%的所需吡啶。重复这个方案，但只使用甲醇作为溶剂，产量提高到22%.然而，在四氢呋喃中进行扩环，然后将溶剂换成甲醇进行缩环，得到的吡啶3a的产率为39%.作者在粗反应混合物中观察到大量的中间氮杂卓2a， 因此进行了第二次氧和苊的处理，以57%的产率得到了3a。将苊烯的用量从50%减到10%不会对总产率产生明显影响。整个反应过程可以在甲醇中进行，但3a产率略有下降至39%.
接下来进行底物筛选。先研究对位取代的叠氮化物的范围，各种吸电子的基团表现良好，包括酯类（3a）、酰胺类 （3c，d）、腈类（3e）和吡啶（3f）。在研究亲核试剂的范围时，作者发现挥发性的仲胺（3g-k）和 伯胺（3l）仍能以良好的产量得到氨基吡啶。虽然非挥发性的胺在一锅煮的方案中确实能得到氨基吡啶，但产率明显减少。
几个不同取代的叠氮化物产生了有趣的吡啶产物，其中一些对下面讨论的机理有很大的参考价值。叠氮化物4a-c都形成了甲酰取代的吡啶5a，其中甲基酰胺4c的产量最高。间、对二取代的叠氮化物4d产生了3a和 5b的混合物，其中前者是主要的产物。相反，间位二取代的叠氮化物4e选择性地形成5b，产率为59%。邻、对二取代的叠氮化物4f以19%的产率转化为吡啶5c，正取代的叠氮化物4g和4h分别 产生了三取代的吡啶5d和5e。到目前为止，中性、富电子和其他取代底物都没有成功。
根据吡啶产物的区域化学，作者推断，叠氮的邻位或间位的碳从芳烃中被挤出。为了调查是否为邻位碳，作者合成了77%的 2,6-d2-标记的芳基叠氮化物6。在将这种底物置于标准条件下，作者发现所产生的吡啶8上的C6（吡啶编号）被74%氘化，而C3被52%氘化。由于3H-氮杂卓7是一个已知的中间物 ，它在C3（氮杂卓编号）处经历了质子化，因此得到的吡啶8不会在这个碳上保持完全的氘化。由于这两个位置都保持了氘化，作者排除了从6中删 除邻位碳的可能性。4d在标准条件下产生了一个由去甲基吡啶3a和甲基吡啶5b组成的产物混合物。从这些结果，以及4e向 5b的转化，作者得出结论，一个间位碳在第二阶段丢失。
关于含碳副产物的鉴别，当在甲醇-d4中对3H-氮杂卓2a进行碳删除反应时，在粗反应混合物中观察到甲基甲酸酯-d3 （10-d3 ）。根据这一结果 ，作者推测被删除的碳被氧化，然后作为一个甲酰单元被切除。此外，苯甲酸4a、苯甲酰胺4b和甲基苯甲酰胺4c都产生了相同的甲酰取代的吡啶5a。
基于以上实验证据，作者提出了一种可能的机理。在蓝光照射下，叠氮化物13产生亚硝酸盐14，它插入C1- C2异戊二烯π键中，产生一个具有环张力的2H-氮杂丙烯15。然后该 物种可以经历一个热力学6π电环化开环，变成亲电的酮亚胺 16，它与胺类亲核试剂反应，得到1H-氮杂卓17，然后在随后的互变异构中后得到可观察的3H-氮杂卓18。对于碳删除阶段，与单线态氧的初步氧化可能通过各种机制发生，一种可能性是[4+2]环加成到内过氧化物19，然后开环到过氧化物取代的氮杂环20。另一个6π电环化将得到环丙基稠合的二氢吡啶21。伴随着环丙烷的开环和羟基的离去，得到芳香化合物亲电取代中间物22， 在甲醇促进的去甲酰化反应中，将产生最终的2-氨基吡啶23 和甲酸甲酯10。
DOI: 10.1021/jacs.2c08464
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