【Org. Lett.】同济大学陈伟杰课题组: 光诱导环内1-氮杂烯丙基自由基的胺基化反应-上海善施科技

近日，同济大学化学科学与工程学院陈伟杰课题组在Org. Lett.上发表了题为“Photoinduced Amination of Endocyclic 1-Azaallyl Radicals”的论文（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03078）。β-取代环胺在药物分子中广泛存在（Scheme 1a）。合成此类化合物大多需要从头构建环状结构和经历多步官能团转化，并且通常反应底物和产物均为氮原子有保护基的三级胺。与已知的合成方法相比，利用环内1-氮杂烯丙基砌块可以更便捷地合成β-取代无保护环胺化合物。然而，中等尺寸的环内1-氮杂烯丙基中间体具有显著的环张力，也缺少简单的制备方法，因而在有机合成中的应用仍十分有限。近50年来，基于环内1-氮杂烯丙基负离子或金属化环内烯胺的研究偶有报道，包括Seidel课题组和该课题组最近报道的S_N2反应和钯催化偶联反应（Scheme 1b）( Nat. Chem. 2020, 12, 545; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307638; Adv. Synth. Catal. 2025, 367, e202401140）。另一方面，有关环内1-氮杂烯丙基自由基的研究仍是空白。发展基于此类中间体的自由基反应不仅能够丰富对环内1-氮杂烯丙基型中间体的认识，也有望拓展离子型反应的局限性。为了实现这一反应，作者设想利用碱对2-苯基-1-哌啶亚胺1a去质子，原位生成对应的环内1-氮杂烯丙基负离子，进而以光催化为工具，在光照下通过激发态光催化剂的还原淬灭将负离子氧化为自由基；还原态光催化剂接着将2,4-二硝基苯基肟2a还原为亚胺基自由基。两种自由基发生偶联，产物经过还原直接得到无保护的2-苯基-3-胺基哌啶(±)-3a。该反应条件下，作者确实以较低产率得到了目标产物。在随后的控制实验中，作者意外发现该反应在光照下才能发生，但光催化剂对该反应并无影响（Scheme 1c）。根据已知研究，2,4-二硝基苯基肟能够作为电子给体-受体(EDA)复合物中的受体，接受单电子而产生亚胺基自由基。因而，作者所尝试的反应可能是通过光激发下EDA复合物的单电子转移（SET）进行的。基于光激发下的EDA复合物产生环内1-氮杂烯丙基自由基中间体，以及这一过程在有机合成中的应用未有报道，作者从而决定对这一反应进行优化和机理研究。

（图片来源：Org. Lett.）

作者尝试了多种电子受体（Scheme 2），发现分别以2,4-二硝基苯基肟2a或2b作为受体的反应可以得到目标产物，其中前者的产率更高。当使用N-磺酰氧基亚胺2g时，无论是否有光照，反应都能够以高产率得到区域异构产物6；而以化合物6代替底物1a和2a，在相同反应条件下没有观察到目标产物生成。这些结果表明以2g作为胺基化试剂的反应不经历自由基机理，而是通过S_N2反应机理进行的，并且该反应路径与自由基反应路径具有不同的区域选择性；此外，目标产物无法通过6的异构得到。研究中还发现碱对该反应十分重要，但碱性并非是影响反应结果的唯一因素。经过一系列条件筛选（Table S1 of the SI），作者最终以62%的产率和专一的非对映选择性得到化合物(±)-3a。

（图片来源：Org. Lett.）

文中对该反应底物范围的考察如Scheme 3所示。该反应能够兼容多种官能团，尤其是一些难与钯催化偶联反应条件兼容的官能团，例如芳基溴化物和碘化物。此外，部分无法发生离子型钯催化偶联反应的底物，例如6位苯基或苄基取代的2-芳基-1-哌啶亚胺通过该反应能够以较高产率得到一对具有三个手性中心的非对映异构产物。当底物中缺少2-（杂）芳基时，反应得到复杂的混合物，表明该取代基对自由基中间体的产生和稳定有重要作用。此外，与离子型反应类似，具有其他环尺寸的2-芳基亚胺在文中条件下不发生反应。该反应产物通过脱保护和还原胺化，能够用于快速合成一类NK1受体拮抗剂的外消旋体。

（图片来源：Org. Lett.）

作者通过实验研究了该反应的机理：自由基捕获实验证明了反应过程中存在环内1-氮杂烯丙基自由基和亚胺基自由基中间体（Scheme 4a）；自由基钟实验表明K₂CO₃和亚胺1a都可能单独作为电子供体与2,4-二硝基苯基肟组成EDA复合物（Scheme 4b）；氘代实验表明反应过程中不会产生环内1-氮杂烯丙基负离子，该负离子应当不是电子供体（Scheme 4c）；最后，K₂CO₃和2a，以及1a和2a的混合溶液都观察到紫外-可见吸收光谱的红移（Scheme 4d）。自由基钟实验和紫外-可见吸收光谱的结果都表明，在该反应中K₂CO₃与亚胺底物相比是更好的电子给体。这也解释了碱性不是影响反应结果唯一因素的原因：在该反应中碱作为电子供体的能力或许更为重要。此外，用不同浓度的1a溶液对2a进行基态核磁滴定（Figure S2 of the SI），可以清晰地观察到氢谱中2a的特征峰向高场发生位移，表明1a和2a间存在基态相互作用。作者进而通过连续变化法测定出1a和2a以1:1的比例形成复合物（Figure S3 of the SI）。基于这些机理实验，该反应可能的机理如Scheme S1所示。

（图片来源：Org. Lett.）

本文通过光诱导的EDA复合物单电子转移，生成了具有显著张力的环内1-氮杂烯丙基自由基，实现了首例基于该类型中间体的反应，合成了β -胺基取代的无保护哌啶化合物。该反应无需光催化剂，K₂CO₃作为唯一的添加剂，同时起到电子给体和碱的作用。该工作拓展了对环内1-氮杂烯丙基型中间体的认识，及其在合成β -取代无保护环胺化合物中的应用。

论文信息：

Biao Zhang, Bosen Fang and Weijie Chen*

Photoinduced Amination of Endocyclic 1-Azaallyl Radicals

Org. Lett. 2025, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03078

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