【OL】青岛科大吕健/司雯:可见光介导的Pd(0)/Cu(II)/核黄素协同催化的γ-亚甲基-δ-戊内酯的脱羧N-烯丙基化反应
烯丙基胺骨架作为一种关键的结构单元,广泛存在于具有生物活性的分子及药物中,是重要的药效基团。N-烯丙基苯胺不仅本身具有生物活性,更是合成吲哚等药物相关杂环的关键中间体。其兼具生物活性物质与合成前体的双重属性,凸显了开发高效合成方法的必要性,同时也对其多样化精准合成提出了需求。烯丙基胺类化合物的传统合成方法包括Tsuji和Trost教授发展的钯催化烯丙基胺化以及Hartwig教授提出的不对称铱催化策略(图1A);近年来烯丙基醇也被应用于烯丙基胺骨架构建,这一策略较传统方法提高了原子经济性,但往往需要化学计量的添加剂以及较为苛刻的反应条件(图 1B)。因此,开发更高效的烯丙基胺类化合物的合成方法具有重要意义。近日,青岛科技大学化学与分子工程学院吕健/司雯研究团队基于可见光介导的钯(0)/铜(II)/核黄素协同催化策略实现了GMDVs与苯胺的脱羧N-烯丙基化反应,以高达93%的产率合成了一系列烯丙基胺类化合物(图 1C)。
图1 (来源:Org. Lett.)
作者首先对反应条件进行了系统研究,主要考察光催化剂、钯催化剂、路易斯酸以及光源等因素,最终确定了最优反应条件:于氮气氛围下,核黄素(2 mol%),Pd(PPh3)4 (5 mol%),Cu(OTf)2 (5 mol%),GMDVs 1a和芳胺2a在DMA(0.1 M)中,在427 nm蓝光灯下照射反应12小时,可以以93%的产率得到目标分子3a(表1)。
表1 条件筛选(来源:Org. Lett.)
该方法的底物普适性良好,一系列芳基、烷基、杂芳基(噻吩)以及吸电子基团(酯基、氰基)取代的GMDVs类化合物均能够很好地兼容该反应体系,各类取代的伯、仲芳胺等底物也能顺利参与反应,以良好的收率生成相应的N-烯丙基芳胺化合物。此外,该方法还适用于具有多个活性反应位点的芳胺类生物活性分子,如多类氨基吲哚、SMZ等,这充分展示了该方法在药物发现和开发中的重要应用前景(图2)。
图2 底物拓展(来源:Org. Lett.)
作者通过自由基捕获实验、荧光淬灭实验、紫外-可将光光谱实验以及动力学研究等手段对反应机理进行了细致的研究(图3)。机理研究表明,反应中生成的关键中间体是杂化的烯丙基钯(I)-自由基中间体而不是游离的烯丙基自由基;此外,核黄素与Cu(II)以1:2的比例形成的配合物促进了胺基自由基的生成(图3C)。
图3 (来源:Org. Lett.)
相关研究成果“Visible-Light-Accelerated Decarboxylative N-Allylation ofγ‑Methylidene-δ-valerolactones via Synergistic Pd(0)/Cu(II)/Riboflavin Catalysis”在线发表于国际知名期刊Organic Letters(DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01107)。硕士研究生杨恒昌为论文第一作者,吕健教授和司雯副教授为共同通讯作者,青岛科技大学化学与分子工程学院为唯一通讯单位。该项研究工作得到了山东省自然科学基金和青岛科技大学等项目的资助。
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