陕西师范大学薛东/康腾飞Org. Lett.：镍/光氧化还原催化氧-烷基异脲参与的Giese反应-上海善施科技

第一作者：熊伟康、巴方轩

通讯作者：薛东、康腾飞

通讯单位：陕西师范大学

DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02584

Giese反应是合成化学中应用最广泛的碳-碳（C-C）键形成反应之一。将天然且丰富的醇类化合物制备为烷基化试剂，从而在温和条件下生成烷基自由基的方法，在合成上具有很强的吸引力。

陕西师范大学薛东/康腾飞团队基于前期研究的工作基础（ACS Catal. 2024, 14, 14089; ACS Catal. 2025, 15, 3328; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202511648; ACS Catal. 2025, 15, 9776.; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202516173），报道了一种高效的镍/光氧化还原催化Giese反应，该反应利用醇衍生的氧-烷基异脲与多种迈克尔受体反应，并使用一种廉价的二芳基酮作为光催化剂。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02584）。

C(sp³)–C(sp³)键是有机分子的核心结构基元，广泛存在于合成化学各个领域，包括天然产物合成、药物化学和材料科学。传统的过渡金属催化C–C键构建反应，如Suzuki、Stille和Negishi偶联，通常通过双电子过程进行。在这些转化中，常使用烷基卤化物或其衍生物（如有机金属试剂或硼化合物）作为C(sp³)片段，但这些底物往往较为稀缺。随着自由基化学的快速发展，尤其是温和生成自由基方法的出现，自由基交叉偶联已成为构建C(sp³)–C(sp³)键的有力工具。其中，Giese反应被认为是最高效且最可靠的C–C键构建反应之一。近年来，一系列易得原料，包括羧酸、胺、醛和酮，已被开发为有效的烷基自由基前体，进一步推动了该反应的发展。这些方法使得在热驱动、光氧化还原或电化学条件下合成多种含C(sp³)–C(sp³)键的分子成为可能。尽管这些方法已较为成熟，但相较于其他原料化学品，醇类因其来源丰富和结构多样，作为C(sp³)前体具有更高的应用价值（图1）。

因此，开发一种在温和条件下适用于伯、仲、叔醇衍生物与迈克尔受体反应的高效实用Giese反应方法具有重要意义。近期，作者的前期工作证明由醇与碳二亚胺制备的氧烷基异脲可作为电还原镍催化芳基化中的高效烷基自由基前体（图1c）。在此基础上，作者进一步报道了一种高效的镍/光氧化还原协同催化体系，实现氧烷基异脲与多种迈克尔受体的脱氧Giese反应，并表现出良好的官能团耐受性（图1d）。值得注意的是，该方法不仅适用于叔醇，还可兼容广泛的仲醇和伯醇衍生物，并具有良好的官能团兼容性。此外，作者认为该体系采用廉价的二芳基酮作为光催化剂，替代昂贵的Ru或Ir基催化剂，在放大合成中具有显著的实际优势。

作者在获得脱氧Giese加成反应的最优条件后，考察了底物的普适性（图2）。多种底物组合表明，一级醇与多种官能团具有良好的相容性，如氟（4）、乙烯基醚（5）、对氯苯（6）、噻吩（7）和吡唑（8），收率为48%–84%。值得注意的是，在该镍催化体系中，游离羟基亦能被良好耐受，得到相应产物（9），收率中等。由二级醇衍生的氧烷基异脲也可转化为目标产物（10–15），收率良好；而当使用由三级醇衍生的氧烷基异脲时，仅得到可接受的收率（16–17，26%–34%）。三级醇衍生氧烷基异脲收率较低归因于其转化率较低，这可能源于形成相应烷基卤化物中间体所需的亲核取代反应较为困难。随后对迈克尔受体的适用范围进行了考察。一系列迈克尔受体，包括α,β不饱和酯（18–23）、酰胺（24）、丙烯腈（25）、（乙基磺酰）乙烯（26）和2-乙烯基吡啶（27），均能高效反应，产率为62%–80%。此外，来源于天然产物如薄荷醇、nopol、表雄甾酮、胆固醇和豆甾醇的氧烷基异脲与迈克尔受体反应，可得到目标产物（28–33），收率为中等至良好。

在确定底物适用范围后，作者进一步开展了合成应用及机理研究，以展示该方法的实用性并阐明可能的反应路径（图3）。首先，作者证明了该反应可通过一锅法流程实现：以醇34为起始原料，原位生成相应的氧烷基异脲，随后在标准条件下与迈克尔受体2反应，在不降低产率的情况下顺利得到目标产物3（图3a）。此外，作者在15 mmol规模下进行了克级合成，进一步验证了该催化体系的实际应用潜力（图3b）。为验证反应过程中自由基中间体的参与，作者在标准条件下加入TEMPO进行了初步自由基捕获实验。结果显示，反应被完全抑制，未检测到目标产物3的生成（图3c）。进一步地，作者利用环丙烷自由基钟底物进行验证，获得了11%产率的环丙烷开环产物39，而未观察到常规偶联产物40的生成（图3d），支持该反应可能经历自由基过程。为进一步评估烷基卤化物中间体的存在，作者将氧烷基异脲1与不同用量的溴化镍反应，分别以20%和83%的产率得到亲核取代产物41（图3e）。随后，作者将该烷基溴41与迈克尔受体2反应，以66%的产率得到偶联产物3；相比之下，在无镍催化剂和配体的条件下，仅观察到痕量产物生成（图3f）。这些结果进一步证明了烷基溴中间体的形成，并表明其可能参与后续镍催化自由基加成过程。最后，氘标记实验以81%的产率得到氘代产物42，氘掺入率为38%，说明反应过程中可能涉及质子化步骤（图3g）。

作者开发了一种在温和条件下实现的镍/光氧化还原协同催化氧烷基异脲与多种迈克尔受体的Giese反应。该反应表现出良好的官能团耐受性，能够以通常良好至较高的产率获得相应的烷基化产物。值得注意的是，该方法适用于由伯醇、仲醇和叔醇衍生的多种氧烷基异脲，显示出较宽的底物适用范围。此外，该体系采用储量丰富且价格低廉的二芳基酮作为光催化剂，避免了对昂贵铱或钌基光催化剂的依赖，进一步提升了其实用性和经济性。机理研究表明，该反应可能首先通过氧烷基异脲与镍催化剂之间的亲核取代过程原位生成烷基溴中间体，随后该中间体参与镍/光氧化还原协同催化的自由基加成过程。

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