南昌大学黄程/蔡琥团队Org. Lett.:可见光与有机小分子协同催化烯丙位C(sp³)−H键磺胺胺化反应

烯丙基胺广泛存在于天然产物、药物及其他具有生物活性的分子中,同时也是有机合成中的重要结构单元。因此,开发高效合成这类优势结构的方法一直是研究者长期追求的目标。过去几十年来,π-烯丙基金属物种参与的过渡金属催化烯丙基C(sp³)−H胺基化反应,已成为快速合成烯丙基胺衍生物的高效策略之一(方案1a)。近年来,氮自由基参与的C−N键形成反应备受关注。在此方法中,借助光催化或电催化,由含氮试剂生成的氮自由基(NCRs)可通过连续的自由基加成与脱氢过程得到烯丙基胺(方案1b)。尽管取得了这些进展,但通过自由基-自由基偶联将烯丙基C(sp³)−H键与磺酰胺N−H键进行偶联以合成烯丙基胺类化合物的研究方法却并未被开发。其主要的挑战在于C−C π键的高反应活性,这使得氮自由基更倾向于与烯烃发生竞争性的自由基加成反应,而非期望的烯丙基C(sp³)−H键与N−H键的脱氢偶联反应。
基于上述挑战性问题,南昌大学黄程/蔡琥课题组报道了通过可见光催化和硫醇的有机催化作用,实现烯烃与磺胺类化合物的烯丙基C(sp³)−H胺化反应,从而高效构建出具有E构型的烯丙基胺(图1c)。相关研究成果发表在Organic Letters(DOI:10.1021/acs.orglett.6c02305)。
作者首先对烯丙基苯1和N-甲基对甲苯磺酰胺2进行了反应性研究。在对反应进行溶剂、光源等参数的系统优化后,确定了该反应的最佳反应条件(图2)。
在确定最佳反应条件后,作者进行了机理研究实验(图3)。首先,研究了自由基捕获实验和电子顺磁共振(EPR)实验,证实了氮自由基、烯丙基碳自由基和芳基硫自由基的存在(图3a和图3b)。随后,作者通过Stern−Volmer荧光淬灭实验,表明了对甲苯磺酰胺2与激发态光催化剂TPT*发生单电子转移作用,生成相应的氮自由基和TPT•−(图3c,i)。此外,在氮气氛围下对TPT和底物2的溶液进行照射后,这些混合物的发射光谱发生了红移变化(最大吸收波长从464 nm变为436 nm),这表明形成了一个新的物质(图3c,iii)。该物种能够被DCM淬灭,这表明光激发的TPT•−*能够将DCM还原为一种自由基中间体(图3c,iv)。最后,分子间动力学同位素效应(KIE)实验表明烯丙基苯的C(sp³)−H键断裂可能是该反应的决速步骤(图3d)。基于上述机理实验结果,作者提出了可能的反应机理(图3e)。
随后,作者研究烯丙基胺化反应的底物普适性。如图4所示,各种基团取代的磺酰胺均能与烯丙基苯1发生反应,得到中等至良好产率(3-27)。同样,不同取代基的烯丙基苯均能顺利与磺酰胺底物反应,得到对应的烯丙基胺化产物(28-38)。此外,四甲基烯烃与环状烯烃同样能够和磺酰胺类底物以中等至良好的产率得到目标产物(39-55)。最后,作者通过药物分子活性片段的修饰、克级反应和连续流动光化学反应、产物后期衍生化证明了该合成方法的实用性(图4)。
综上所述,南昌大学黄程/蔡琥团队利用可见光-有机小分子协同催化策略,实现了烯丙位C(sp³)−H与磺酰胺胺化反应。该反应无需金属催化剂的参与,条件温和,底物范围广,具有步骤经济和原子经济的特点。作者利用电子顺磁共振实验证实烯丙基碳自由基和氮自由基的存在。该策略可直接用于天然产物和药物分子的后期修饰,并可在连续流动光化学条件下实现放大反应,具有非常重要的实际应用价值。
该工作以“Direct Allylic C(sp³)−H Amination of Unactivated Olefins with Sulfonamides by Organocatalysis under Visible Light”发表在Organic Letters上(DOI: https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02305)。文章的通讯作者为南昌大学黄程副教授、蔡琥教授(论文作者:Cheng Kang, Fei Wu, Chang-Zhi Zhou, Rong-Peng Peng, Zhenhong Wei, Cheng Huang, and Hu Cai)。论文的第一作者是南昌大学博士生亢晨。研究工作得到了国家自然科学基金与江西省自然科学基金的支持。
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