麻省理工学院Wendlandt组Nature：HAT光催化醇的形式邻位迁移-上海善施科技

最近，麻省理工学院Alison E. Wendlandt课题组和南京大学Xu Qian等人，合作报道了一种十钨酸钠光催化醇类官能团邻位迁移反应。在激发态十钨酸盐多阴离子促进的可逆氢原子转移（HAT）催化条件下，该反应可发生1,2-酰氧基自由基迁移，实现立体和区域可预测形式醇迁移。底物与试剂间存在的非共价相互作用引发的邻位效应，能够促使在极性不匹配酰氧基邻位C-H键高效生成自由基，从而发生1,2-酰氧基自由基迁移。该方法可应用于复杂天然产物和类药分子的后期醇类官能团位置调整，也能与常见醇羟基引入方法结合用于构建高挑战性含氧官能团。相关研究成果于近期在线发表在Nature上（Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10347-4）。

背景介绍：醇类官能团广泛存在于天然产物和石油衍生物骨架中，但在分子骨架上并非均匀分布，而是某些位置比其它位置更易被氧化，这会导致化学合成所用起始原料受限（Fig. 1a&1b）。将醇类基团从氧化“热点位”选择性迁移至邻近非优选位点，有望成为解决这一问题的通用“编辑”方法。这种迁移策略在药物化学构效关系（SAR）研究中特别重要，可以从现有骨架出发直接得到区域异构体衍生物，相较于从头合成具有显著优势（Fig. 1c）。董广彬、Morandi、Sarpong和此文作者课题组近期研究表明，羰基基团可以向邻近和/或远端位点选择性迁移，但直接羟基迁移方法仍局限于酶促反应。

反应假设和可行性研究：Surzur-Tanner重排是一种在糖合成中应用广泛的1,2-酰氧基自由基迁移反应，通常从邻位卤化物或烯烃官能团生成邻位自由基实现迁移。此文作者认为在激发态十钨酸盐（DT, decatungstate）多阴离子促进的氢原子转移（HAT）催化条件下，合适的醇衍生酯邻位C-H键能够发生氢原子夺取（HAA）生成邻位自由基，经吸电子酯取代基稳定的、电荷分离三环和/或五环过渡态发生1,2-酰氧基自由基迁移（即Surzur-Tanner重排），实现形式醇迁移（Fig. 1d）。但此反应机理与HAT催化的电子需求存在根本性不匹配，因为促进1,2-自由基迁移所需吸电子基团同时会使邻位C–H键失活，从而阻碍其被常见的亲电性HAT试剂（包括DT）夺取氢原子。

为此，作者认为在迁移用的酯基中引入稳定的库仑相互作用、氢键或其它非共价相互作用，增强在极性不匹配且空间位阻较大的位置形成自由基能力。如果阳离子酯基能与DT的抗衡离子发生离子交换，则可发生高效的类分子内氢原子夺取（Fig. 1e）。如果能够实现，该方法将重新协调HAA与1,2-酰氧基自由基迁移步的内在电子需求，使两个步骤同时得到加速。

基于以上假设，作者合成含苯基、吡啶基和吡啶鎓取代酯基的丁醇衍生酯1a-1c，并通过检测H/D同位素交换的位置和程度，来估计ɑ-δ四个位点自由基形成的位置和效率，结果显示1c的β位C-H键最易生成自由基（Fig. 1f）。反应条件筛选研究进一步表明（Fig. 1h和Table S1-S4），在优选反应条件下：4 mol% NaDT作催化剂（十钨(VI)酸钠, CAS: 126752-51-0）、30 mol%对羟基苯硫酚、1.1当量TMSOTf作三氟甲磺酸前体用于原位质子化吡啶、丙酮/HFIP/水作溶剂、30 °C下390 nm LED光照，吡啶鎓酯2c能以93%收率得到1,2-酰氧基迁移产物3c。吡啶鎓酯2c相比吡啶基酯2b，更易与抗衡离子发生离子交换（Fig. 1g）。

机理研究：如Fig. 2a所示，克级规模(R)-2b (98:2 e.r.)在优选光反应条件下反应，能够高收率和高对映特异性得到1,2-酰氧基迁移产物3b (95:5 e.r.)，再经酯水解得到醇(S)-4(95:5 e.r.)。Hammett分析研究表明（Fig. 2b），反应的决速步过渡态中存在明显正电荷积累，暗示了一个高度电荷分离的自由基迁移步。进一步通过DFT理论计算（Fig. 2c）和同位素标记研究（Fig. 2d）证明，电荷分离三环过渡态TS-1和五环过渡态TS-2都有助于1,2-酰氧基自由基迁移反应发生，从而得出两种可行性迁移机理。

底物拓展：如Fig. 3所示，1）在优选光反应条件下，多种苄位仲醇、环状和链状叔醇，能以可观收率转化成对应1,2-酰氧基迁移产物6a-6p；2）反应对多迁移位点底物具有一定区域和立体选择性（6q-6x），这与底物所带基团的电性和空间位阻相关；3）对于部分易发生布朗斯特酸催化水解底物，例如产物6x、6u、6s对应底物，可通过温和的条件B发生迁移反应。条件B所用的中性草酸盐基团，虽然不存在吡啶鎓酯存在的离子交换作用，但能通过DT和底物间的氢键相互作用促进HAA发生得到邻位自由基；4）反应适用于部分复杂天然产物和类药分子（6ac-6af）。其中6ae和6af所用条件C使用了五氟苯甲酸酯作辅基，此基团虽不能促进邻位HAA发生，但底物中自带的碱性氨基可通过质子化成为潜在导向基团，促进邻位自由基生成和迁移反应发生。

应用拓展：如Fig. 4所示，该迁移反应能与常见醇羟基引入方法结合，包括环氧开环（b）、烯烃的Mukaiyama类1,2-水合反应（c）、酮的1,2-加成（d）、烯烃1,2-双羟基化反应（e）结合，构建高挑战性含氧官能团，可分别得到手性高苄醇10、烯烃形式1,3-水合反应产物13、17和18、烯烃形式1,3-双羟基化产物23-25。

总结：

Alison E. Wendlandt组报道了一种HAT光催化1,2-酰氧基自由基迁移反应，可实现醇类官能团化可预测邻位迁移。该方法可应用于复杂分子后期氧化态位置调整，以及高挑战性含氧官能团引入。

论文信息：

Alcohol group migration by proximity-enhanced H atom abstraction

Qian Xu, Yichen Nie, Jacob-Jan Haaksma, Ronghua Zhang, Natalie Holmberg-Douglas, Farid van der Mei, Paul M. Scola, Chloe Williams, Jeremiah A. Johnson & Alison E. Wendlandt*

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。