【Org. Lett.】云南民族大学何永辉电化学合成新进展:电化学驱动[3+3]串联环化构建多取代嘧啶并[4,5-b]吲哚
嘧啶并[4,5-b]吲哚是抗炎、抗癌、造血干细胞增殖活性分子核心骨架,传统合成路线依赖预官能化底物、多步反应、高温或过渡金属催化,成本高、官能团耐受差。
电化学合成以电子替代氧化还原剂,但如何通过双媒介协同介导调控吲哚氧化活性中间体,高选择性实现分子间[3+3]环化,避免过度氧化副反应,是亟待解决的关键。

云南民族大学何永辉团队开发了一种无金属、温和电化学氧化策略,利用TEMPO/I⁻双媒介协同介导,一步构建多取代嘧啶并吲哚稠环。具体而言,研究人员以四丁基碘化铵与TEMPO为双氧化媒介,在无隔膜的恒流电解体系中,成功实现了3-取代吲哚与脒类的电化学[3+3]串联环化反应,在温和条件下一步合成多取代嘧啶并[4,5-b]吲哚稠合杂环。该方法反应条件温和、官能团耐受性广,无需金属催化剂与当量氧化剂,可克级放大,为发现潜在的生物活性分子提供了新途径。
1. 最优电解体系高效构建稠环
无隔膜碳棒双电极,THF/乙腈混合溶剂、Na₂CO₃弱碱,5 mA恒流室温反应14 h;3-甲基吲哚与苯甲脒模板底物分离收率78%,克级放大仍可达71%。
控制实验证实:电流、TEMPO、nBu₄NI三者缺一不可,缺失任一均几乎无目标产物生成。
2. 底物普适性优异,官能团兼容性强
吲哚环:苯环邻/间/对位给/吸电子取代、3位烷基/苯基取代、7-氮杂吲哚均兼容,收率43%–69%。
脒:芳基脒(氟、氯、溴、甲基等取代)、烷基脒均可顺利环化,烷基脒产物收率最高86%,体系耐受卤素、烷基、杂环等多种官能团。
3. 可能的反应机理
结合控制实验与循环伏安测试,作者提出了可能的反应机理:

(图片来源:Org. Lett.)
综上所述,作者首次报道了一种无金属、温和电化学氧化策略,利用TEMPO/I⁻双媒介协同介导,一步构建多取代嘧啶并吲哚稠环。该工作以”Electrochemically Driven [3+3] Tandem Cyclization of 3-Substituted Indoles with Amidines to Access Polysubstituted Pyrimido[4,5-b]indoles”为题,近期发表在Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01746)。
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