【ACS Catal.】Keiji Maruoka等团队：光氧化还原/镍双重催化实现对映选择性C(sp³)−C(sp³)交叉偶联反应-上海善施科技

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对映选择性C(sp³)−H键官能团化是合成高价值手性分子的重要途径。然而，在无导向基团参与的条件下，通过烃类底物直接构建不对称C(sp³)−C(sp³)键仍具有挑战。近日，日本京都大学Keiji Maruoka与Jia-Hao Xie团队开发了一种光氧化还原-镍双重催化体系，实现了氧杂环化合物（oxacycles）与烷基硅基过氧化物（alkylsilyl peroxides）之间的对映选择性C(sp³)−C(sp³)交叉偶联反应。相较于其他自由基前体，烷基硅基过氧化物的反应活性可通过硅取代基的调整实现精细调控。手性镍催化剂可高效实现对映选择性烷基-烷基自由基交叉偶联，获得一系列对映体富集的氧杂环化合物。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.6c00536）。

在过去的几十年中，C(sp³)−H键的对映选择性官能团化已成为一种高效的策略，能够以原子与步骤经济性的方式，从易得的烃类底物中直接合成高价值的手性分子（Scheme 1A）。尽管C(sp³)−H键官能团化存在C−H键的高键解离能以及难以精确控制区域和对映选择性等挑战，但通过过渡金属催化导向基团辅助C−H活化、协同式金属卡宾/氮宾C−H插入及氢原子转移（HAT）等策略，该领域已取得重大进展。相比之下，金属催化导向基团辅助C−H活化和协同金属卡宾/氮宾C−H插入通常需要高温、贵金属催化剂或配位导向基团，而HAT途径能在温和条件下高效断裂C(sp³)−H键，通常无需上述苛刻条件。近年来，双重光氧化还原/镍催化体系已成为一种新型策略，可促进氢原子转移过程，实现C(sp³)−C键的对映选择性构建（Scheme 1B）。其中，对于烃类底物参与的催化对映选择性构建C(sp³)−C(sp²)键的反应（如芳基化、烯基化及酰基化）已有大量的研究报道，但对于C(sp³)−C(sp³)键的对映选择性构建仍具有挑战。2024年，霍浩华课题组开发了一种精妙的光氧化还原/镍双重催化体系，利用易得的氧化还原活性酯作为偶联底物，实现了α-酰胺基C(sp³)−H键的对映选择性烷基化反应。2025年，孔望清等课题组报道了一种精妙的镍催化对映选择性烷基化方法，通过氧杂环化合物的官能团化构建C(sp³)−C(sp³)键（Scheme 1C）。在此转化过程中，烯烃作为烷基化试剂，而DTBP充当自由基引发剂，实现在无光条件下从氧杂环化合物中产生自由基。然而，涉及小分子氧杂环化合物的光催化对映选择性构建C(sp³)−C(sp³)键，仍有待进一步的开发。近日，日本京都大学Keiji Maruoka等团队开发了一种光氧化还原-镍双重催化体系，实现了氧杂环化合物与烷基硅基过氧化物之间的对映选择性C(sp³)−C(sp³)交叉偶联反应，合成了一系列对映体富集的氧杂环化合物（Scheme 1D）。

首先，作者以四氢呋喃（1，作为底物与溶剂）与(1-苯基环戊基)(三甲基硅基)过氧化物（2）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以2ac作为底物，NiCl₂·DME作为金属催化剂，L1作为手性配体，Ir[dFCF₃ppy]₂(dtbbpy)PF₆作为光催化剂，K₂CO₃作为碱，蓝色LEDs作为光源，在室温下反应，可以76%的分离收率得到产物3a，ee为92%。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Table 2）。首先，多种不同环尺寸的烷基硅基过氧化物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3f，收率为24-76%，ee为87-92%。其次，当底物2中的R为不同电性取代的芳基、萘基、杂芳基与烷基等时，也与体系兼容，获得相应的产物3g-3u，收率为27-72%，ee为83-92%。1-茚酮衍生的过氧化物，可以33%的收率得到产物3v，ee为88%。当使用硅基过氧缩醛作为自由基前体时，观察到适度的反应性和对映选择性，如3w和3x。在优化的条件下，四氢吡喃和氧杂环丁烷，也是合适的底物，如3y和3z。然而，对于其他氧杂环化合物（如氧杂环庚烷、四氢-4H-吡喃-4-酮、四氢呋喃-2-甲酸甲酯及15-冠-5-醚等）均未能生成目标产物。值得注意的是，通过钴催化选择性C−C键断裂及烯烃硅基过氧化反应制备的烷基硅基过氧化物（‌6‌和8）‌，在该体系中同样适用，分别获得产物7‌和9‌。同时，以烯烃10为底物，通过一锅法也可直接制备产物7。硅基过氧化物11在标准条件下也与体系相容，可以47%的收率和82%的ee得到酯产物12。12可直接水解，然后与2-苯酰氯反应，可以77%的收率和81%ee得到化合物13。

最后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 2）。自由基实验结果表明，反应同时涉及形成α-氧代烷基自由基和一级烷基自由基的过程，其分别源自四氢呋喃与烷基硅基过氧化物（Scheme 2A）。通过对不同镍前体的对照实验结果表明，氯自由基在此转化过程中充当氢原子转移试剂，且镍前体的选择对反应效率至关重要（Scheme 2B）。通过相关的电化学数据，进一步证实了光诱导电子转移过程存在还原淬灭机理。Stern-Volmer淬灭研究进一步证实了这一观点，该研究表明2ac‌对光催化剂的发光未产生显著淬灭作用，有效排除了能量转移路径的可能性。基于上述的研究以及前期的研究，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 2C）。首先，在还原条件下可形成镍(I)配合物（‌I）‌，其通过单电子转移还原‌2ac‌，生成镍(II)配合物（‌II‌）及烷氧自由基（‌III‌）。其次，自由基（‌III‌）经β-断裂，生成带有酮基侧链的烷基自由基‌（IV）‌。自由基‌（IV）与[Ir^II]还原中间体（‌II）‌形成的镍(I)配合物偶联，生成镍(II)配合物（V‌）‌。同时，[Ir^III]在蓝色LED光照下发生光激发，生成激发态[Ir^III]*，其与中间体（V‌）‌进行单电子转移，生成还原态[Ir^II]与镍(III)配合物（‌VI‌）。随后，配合物（‌VI‌）经光解，生成氯自由基和镍(II)配合物‌（VII）‌。氯自由基从四氢呋喃攫取氢原子，生成的α-氧代烷基自由基与镍(II)配合物（VII）‌‌结合，生成镍(III)中间体‌（VIII‌）。最终，经还原消除反应生成对映体富集的产物（3a）‌‌并再生镍(I)物配合物（‌I）‌，从而完成催化循环的过程。

日本京都大学Keiji Maruoka与Jia-Hao Xie团队开发了一种含氧杂环化合物的对映选择性C(sp³)−C(sp³)交叉偶联方法。该方法无需外源导向基团，通过光氧化还原与镍催化的协同作用实现。烷基硅基过氧化物作为可调控的自由基前体，其反应活性可通过硅取代基的变化进行调节。手性镍催化剂促进了烷基-烷基自由基的对映选择性交叉偶联，从而高效合成了一系列对映体富集的含氧杂环化合物。

论文信息：

Enantioselective C(sp³)−C(sp³) Cross-Coupling between Oxacycles and Alkylsilyl Peroxides via a Dual Photoredox/Nickel Catalytic System

Jia-Hao Xie, Terumasa Kato, Keiji Maruoka

Romi S. Aggarwal, Wenbin Mao, Craig M. Robertson, John F. Bower

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.6c00536

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