【JACS】川大董顺喜/刘小华/冯小明团队：可见光诱导喹啉、吲哚衍生物与双环[1.1.0]丁烷的不对称去芳香化[2+2]环加成-上海善施科技

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可见光诱导（杂）芳烃的去芳香化环加成反应因反应效率和选择性高、条件温和等优点，近年来受到化学家们的广泛关注（图1a）。尽管如此，由于涉及区域、非对映、对映等多种选择性控制，可见光诱导（杂）芳烃的直接不对称去芳香化环加成反应难度高，研究报道相对较少。鉴于取代基立体电子性质显著影响芳环上电子自旋布居，进而影响反应的区域、非对映和立体选择性控制，喹啉化合物的直接去芳香化环加成反应极具挑战性。

图1. BCB参与的光催化环加成反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

四川大学董顺喜/刘小华/冯小明团队，基于可见光诱导和环张力释放策略，利用研究团队原创的冯氏手性双氮氧-金属配合物催化剂，成功实现了喹啉与双环[1.1.0]丁烷衍生物的直接去芳香化[2+2]环加成反应。为手性二氢喹啉稠合双环[2.1.1]丁烷（BCHs）化合物的合成提供了简洁高效的新路径，上述体系还能拓展至异喹啉、萘、吲哚、苯并噻吩等多类芳烃。

作者选用2-乙酰基喹啉与韦伯酰胺取代的双环[1.1.0]丁烷为模板底物对反应条件进行优化（表1），所使用的配体参见图2。通过系统筛选，发现金属离子半径对反应的区域选择性有一定影响，主要得到C5–C6位反应产物（条目1-3）。降温与使用大位阻的四氢异喹啉衍生的手性双氮氧配体（冯氏配体）则能大幅度提高反应的区域和对映选择性，（条目 4-13）。对照实验结果表明，光源、金属盐及手性双氮氧配体均为上述转化不可或缺的条件（条目 18-20）。值得注意的是，实验中观察到明显的配体加速效应（条目 20）。当用噁唑啉替换冯氏配体时，反应并不发生（条目 15），体现出冯氏配体独特的催化性能。最终，确定最优反应条件为条目14所示。

图2. 所使用的配体（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

表1. 喹啉与BCB反应条件筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者对喹啉底物范围进行了考察（图3）。去掉2-乙酰基导向基时，反应的活性显著降低（C2，trace），说明乙酰基作为导向基对反应活性和立体选择性控制至关重要。烷基和含F取代的2-乙酰喹啉均能很好的参与反应，得到相应的手性产物。值得提及的是，当使用7-PMP、吡唑基、苯基、丙炔基等取代的2-乙酰喹啉作为底物时，反应主要发生在C7–C8位置，通过减小配体位阻，能够高对映选择性地得到产物C12-C15。此外，不同脂肪酰基取代的底物和异喹啉底物也能很好兼容。各种取代的BCB也能有效转化为相应的手性产物（C35-41，40-93% 收率，>19:1 rr，72-99% ee）。双取代的BCB可能由于位阻的原因并不兼容。

图3. 喹啉与BCB底物扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

当使用Tb(OTf)₃/L₄-TqCPh₃为手性催化剂时，一系列取代的吲哚底物能够与BCB反应，高效高选择性地合成哚啉稠合双环[2.1.1]己烷（BCHs）类化合物（图4）。

图4. 吲哚与BCB底物扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该反应可放大至克级规模，产物C1能通过一系列转化得到区域/对映选择性保持的各类官能团化的产物（图5a、b）。值得提及的是，反应体系对萘衍生物和苯并噻吩衍生物也能很好兼容（图5c）。

图5. 放大合成和后续转化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过紫外-可见吸收光谱和测量荧光寿命发现手性Lewis酸的加入不仅能使底物A1的吸收发生红移，并且增加荧光寿命，使得Lewis酸活化的底物在可见光下能被选择性激发，从而有效避免背景反应（图6a，b）。底物的氧化还原电势（图6c）、自由基捕获（图6d）、淬灭（图6e）、以及量子产率测量等实验证明了反应经历三线态双自由基历程。最后，作者通过DFT计算，提出了可能的反应机理和催化循环，解释了反应区域和立体选择性的来源（图7）。其中，底物取代基决定/配体位阻影响反应区域选择性，催化剂中配体与底物间的C-H…π和氢键弱相互作用对反应的立体选择性控制至关重要。

图6. 机理实验（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图7. DTF计算（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，作者发展了光诱导手性双氮氧/金属配合物Lewis酸催化体系，成功实现了喹啉、吲哚衍生物与双环[1.1.0]丁烷的高区域选择性、高对映和非对映选择性去芳构化[2+2]环加成反应。该策略为合成手性二氢喹啉稠合双环[2.1.1]丁烷（BCHs）与吲哚啉稠合双环[2.1.1]己烷（BCHs）等重要手性分子提供了简洁高效新路径。

相关成果发表在近期的J. Am. Chem. Soc.上（DOI：10.1021/jacs.5c12057），四川大学博士研究生杨佳（实验部分）和博士后杨龙清（理论计算部分）为本文共同一作。冯小明院士、刘小华教授、董顺喜教授为共同通讯作者。

论文信息：

Asymmetric Dearomative [2 + 2] Photocycloaddition of Quinoline and Indole Derivatives with Bicyclo[1.1.0]butanes

Jia Yang，Longqing Yang，Yuexing Zhao，Liuzhen Hou，Yong Qiu，Guihua Pan，Xiaohua Liu*，Xiaoming Feng*，Shunxi Dong*

J. Am. Chem. Soc. 2025

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