【Angew. Chem.】西北大学左治钧教授团队:光还原催化环丙基酰胺的化学和立体选择性硫代磺酰化反应
硫独特的电子和空间特性使得有机硫化合物在农用化学品、药物和功能材料等领域不可或缺。其中,硫醚和砜骨架是药物化学中重要的结构单元,它们不仅是调节生物活性的关键药效团,也是有机合成中多功能的连接基团(图1a)。鉴于硫基(-S-)和磺酰基(-SO₂-)的重要性,将两者同时引入单个分子骨架的策略引起了广泛关注。传统上,获得此类双官能化结构依赖于分步合成方案(图 1b)。然而,这些传统方法通常存在原子经济性和步骤经济性差的缺点,严重限制了其合成应用范围。
原子转移自由基加成(ATRA)反应是合成化学中的一种强大策略,能够通过明确的自由基途径实现原料的原子经济性官能化。在此领域内,硫代磺酸酯(R¹SO₂SR²)已成为多功能的双官能试剂。通过不同的活化模式,包括氧化、路易斯酸和光氧化还原化学,硫代磺酸酯及其衍生物已促进了一系列广泛的转化,包括单硫代、二硫代甚至三硫代磺酰化反应(图 1b)。然而,这些方法主要局限于碳-碳双键(C-C π键)的官能化。相比之下,对动力学惰性的碳-碳单键(C-C σ键)的类似活化仍然是一个巨大的挑战,并且研究严重不足(图 1c)。迄今为止,仅报道了两个成功案例。Zhu课题组和Wang课题组独立展示了[1.1.1]螺桨烷(BCP)的1,3-硫代磺酰化反应,利用其巨大的环张力能(66.6 kcal/mol)驱动反应。Anderson及其合作者将这种反应性扩展到可见光照射下的[3.1.1]螺桨烷。尽管取得了这些进展,但对双环骨架的固有依赖严重限制了结构多样性。值得注意的是,这些σ键官能化反应的催化不对称变体仍然完全空白(图 1d)。因此,开发C-C σ键立体选择性硫代磺酰化反应的通用策略是非常可取的。
近日,西北大学左治钧教授团队在环丙基酰胺C–C键断裂双官能团化研究中取得突破性成果。基于其在可见光催化该领域的前期工作(Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202515761;Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401579; Synlett 2025, 36, 191-198),团队发展了一种基于单电子转移(SET)氧化的催化体系,成功破解了环丙基酰胺1,3-硫代磺酰化反应中硫化和磺酰化的化学选择性难题以及α-酰氨基烷基苯基砜中间体的对映选择性控制难题,率先实现了这一挑战性的化学选择性和立体选择性转化,为构建合成上有价值的手性γ-硫代-α-氨基砜提供了一个直接且可持续的平台,填补了领域空白(图1f)。

图1. 硫代磺酰化的研究进展(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在获得优化条件后,评估了环烷基酰胺的底物范围(图2)。该方案表现出广泛的官能团耐受性,以良好的产率得到了一系列α-砜基氨基硫醚衍生物4-51。苯环上任何空位取代基的引入都能以31-92%的产率得到目标产物4-14。值得注意的是,卤素取代基(Cl, Br, I)以及TMS-炔烃基团均能很好地耐受,为进一步多样化修饰提供了通用的合成手柄。令人高兴的是,该反应对生物相关的含氮和含氧杂环骨架(如呋喃基、噻吩基、胡椒基、苯并呋喃基、苯并碘氧杂环基、N-Boc-吲哚基和苯并噻吩基)也同样有效,高效地生成了相应的杂环α-砜基氨基硫醚衍生物16-21。该反应不仅限于芳酰胺取代的环丙烷,带有不同官能团的各种烷基也是相容的。值得注意的是,该转化的一个特点是其精细的化学选择性。当二环丙基酰胺1t在标准条件下反应时,转化仅发生在富电子的环丙烷部分。更重要的是,对于含有烯基或炔基官能团的底物1ae-1ag,转化仅选择性地针对张紧的C-C σ键,而C-C π键保持不变。此外,该方案也适用于叔丁基氨基甲酸酯保护的环丙烷1ah,得到的产物可以脱保护获得游离胺。关于取代模式,邻位取代的环丙烷1ai-1ak均能以高达75%的产率转化为相应的硫代磺酰化产物37-39。相反,1,1-二取代的环丙基酰胺没有反应性,可能是由于空间位阻过大。在一个结构多样性的显著例子中,双环酰胺1al经过转化,以32%的产率生成了二取代的2,5-二氢吡咯40。此外,该方案成功地扩展到环丁基酰胺1am,能够高效组装1,4-硫代磺酰化产物41。
为了突显该方案的稳健性和合成实用性,该方案应用于复杂生物活性分子的后期官能化(图2)。源自伊索克酸(1an)、芬布芬(1ao)、奥沙普秦(1ap)、2-丙基戊酸(1aq)、非布索坦(1ar)、萘普生(1as)、布洛芬(1at)、脱氢松香酸(1au)、二氟尼柳(1av)和阿达帕林(1aw)的各种环丙基酰胺均能适应反应条件。因此,以中等至良好的产率获得了相应的药物类似物42-51。这些成功的转化证明了该方法出色的官能团兼容性,并突出了其在药物骨架快速结构多样化方面的潜力。需要注意的是,更高阶的环状酰胺(环戊基酰胺和环己基酰胺)未能得到目标产物,可能是由于缺乏足够的环张力。此外,芳基环丙烷和环丙基苯基酮在当前反应条件下也没有表现出反应活性。
接下来,评估了反应对于硫代磺酰化试剂的底物范围(图3)。该方案表现出显著的稳健性,无论芳环上取代基的电子性质或位置如何,都能兼容对称和不对称的S-苯基苯磺酰硫代酸酯。含杂芳基的硫代磺酸酯在当前条件下也能成功反应,以53-79%的产率得到相应的产物56-58。值得注意的是,虽然S-烷基芳基硫代磺酸酯在可见光光催化中通常具有挑战性,但它们在当前条件下能顺利反应,耐受氯、醚和腈等官能团。通过使用S-甲基-d₃试剂制备氘代类似物2o,进一步强调了该方法的合成实用性。此外,使用S-(氟烷基)硫代磺酸酯2p和磺酰硒代酸酯2q-2s,分别高效地引入了包括三氟甲硫基(-SCF₃)和硒基(-Se)在内的优势药效团。除了芳基硫代磺酸酯,烷基硫代磺酸酯2ab-2ae也适用于该转化,以中等至良好的产率得到相应的产物70-72。缺电子的硫代磺酸酯2p也能相容,以可接受的产率得到产物73。也许最值得注意的是,该策略能够模块化组装二硫和trisulfur 官能化的α-酰胺基砜。通过使用二硫代和三硫代磺酸酯(R¹SO₂SₙR², n = 2, 3),以原子经济的方式引入了药物相关的多硫化物基序,以良好的产率得到产物74-79。
认识到α-酰胺基烷基苯基砜可作为反应性N-酰基亚胺的前体,探索了硫代磺酰化产物3与外部亲核试剂的一锅法多样化转化(图4)。与各种格氏试剂处理可顺利实现芳基化、烷基化和烯基化,以优异的产率得到相应的衍生物80-82。其他稳定的碳负离子(氰基和硝基甲烷)可以轻松地引入到酰胺的邻位。此外,与富电子芳烃(1-萘酚和3-甲基吲哚)的Friedel-Crafts反应具有高度区域选择性,分别得到C2-官能化的加合物85和86。
除了碳亲核试剂,多种杂原子亲核试剂也具有良好的兼容性。氧亲核试剂,包括甲醇和水,以65-85%的产率得到α-羟基和α-甲氧基氨基硫醚87-88,而使用NaBH₄可以高效地进行选择性还原(89)。此外,与硫酚的取代反应得到了不对称的1,3-二硫醚90。使用氮亲核试剂可以轻松获得N,N-缩醛91-92。总的来说,这些转化表明的方案作为一个模块化平台,可用于获得结构多样且高度官能化的氨基硫醚,而这些化合物通过常规方法难以获得。
基于在单给体环丙烷的1,3-硫代磺酰化反应中取得的成功,着手解决更具挑战性的不对称转化。初步的系统筛选表明,手性磷酸(CPA)L5和二氯甲烷的组合能提供有前景的对映控制(表 1a,详见表格S6-7)。有趣的是,反应监测显示,随着转化率的增加,对映体过量(ee)值逐渐降低,这可能是由于酸介导的93的外消旋化(表 1b)。假设,通过形成手性金属磷酸盐来降低催化剂的酸度,可以抑制这种不利的途径。实际上,对多种手性磷酸盐的评估表明,双齿Mg²⁺-磷酸盐配合物L9能以83%的产率和85%的ee值得到目标产物。加入4Å分子筛进一步提高了效率和 enantioselectivity(91% 产率,92% ee)。使用催化剂L9的对照实验显示,在反应过程中对映体纯度没有降低(表1c)。相比之下,使用手性CPA L5或质子酸会导致对映体纯度下降(图S7)。
随后,研究了这种对映选择性转化对于环丙烷和硫代磺酸酯两者的普适性(图5)。该催化体系对不同的电子环境表现出广泛的耐受性,能有效兼容带有吸电子或给电子苯基取代基的环丙基酰胺,并具有出色的对映选择性(81-92% ee)。该范围也成功扩展到烷基取代的酰胺。值得注意的是,增加酰胺基团的空间位阻会导致对映控制增强,范围从83-94% ee(103-107)。目标产物104的绝对构型通过X射线晶体学研究明确确定,所有其他产物的构型均以此类推。此外,手性δ-硫代-α-酰胺基烷基苯基砜衍生物111以高对映体纯度获得。此外,多种带有不同取代基的不对称硫代磺酸酯、硒代磺酸酯、二硫代磺酸酯甚至三硫代磺酸酯都证明适用于该转化,以出色的对映控制(85-96% ee)得到了相应的手性目标产物112-123。最后,为了展示合成实用性,对97的选择性氧化分别得到了亚砜124和二砜125,并且对映体纯度完全保持。
RSO₂基团的高离去能力通常会促进E2型消除,这使得在新形成的手性中心保持立体化学完整性成为一个巨大的合成挑战。因此,成功实现这些底物的立体保持取代反应至今尚无先例。克服这一局限需要精心选择的亲核试剂,它应能优先于竞争性去质子化,通过SN2型途径进行反应。虽然对各种有机金属试剂和强亲核试剂的评估均导致了完全的外消旋化,但显著地发现,硫酚钠独特地能够实现所需的1,3-二硫化反应,得到129,并完全保持了对映体纯度(图6 和表S9)。
为了阐明反应机理,进行了一系列控制实验(图7)。首先,向标准反应中加入自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)完全抑制了目标转化。此外,通过高分辨质谱分析检测到了TEMPO加成的加合物,这有力地证实了该过程的自由基性质(图 7a)。碳中心自由基中间体的证据进一步由乙烯基环丙烷1ax的反应提供,该反应生成了开环的1,5-硫代磺酰化产物(图 7b)。相比之下,N-甲基环丙基酰胺1ay未能得到目标产物,可能是由于酰胺质子被移除后开环的动力学速率较慢。Stern-Volmer发光猝灭研究表明,光催化剂的激发态可以被环丙基酰胺1a有效猝灭,支持了一个还原猝灭途径(图7c)。此外,开/关灯实验表明,反应在无光条件下停止,一旦恢复光照则继续进行,表明光对反应进行是必需的。此外,反应的光化学量子产率(Φ = 0.60)可以部分排除链式传播机理。基于这些结果和文献先例,提出了一个推测性的反应机理(图 7f)。首先,激发态光催化剂(PC*)与环丙基酰胺1a发生单电子转移(SET),导致催化剂被还原猝灭,形成还原物种PC⁻和相应的酰胺自由基阳离子。随后自发的β-断裂产生自由基阳离子中间体II。这个碳中心自由基可能通过SH2(双分子均裂取代)途径与硫代磺酸酯反应,安装硫基并同时释放出一个磺酰自由基。或者,涉及自由基中间体II与二硫化物(可能通过PC* 诱导的能量转移(EnT)原位生成)偶联的途径,在此阶段也不能完全排除。最后,磺酰自由基被还原态的光催化剂通过SET还原,生成相应的亚磺酸盐亲核试剂。然后,该物种在手性金属磷酸盐的诱导下,对亚胺离子进行不对称亲核攻击,从而提供立体选择性的磺酰化产物。尽管详细的机理尚未阐明,提出了一个对映诱导模型,强调了手性磷酸镁在同时活化亲核试剂和亲电试剂方面的双功能作用(参见图 S6)。与它们的(R)-对应物相比,单配位的(S)-TS-1或双齿的(S)-TS-2构象在庞大的异丙基和亚胺部分之间表现出更大的空间位阻。此外,底物羰基与金属中心的配位为(*R)-过渡态提供了额外的稳定性,最终有利于生成(R)-93。该立体化学模型与实验中观察到的绝对构型和高水平的对映选择性完全一致。
本文报道了一种通用的光催化策略,用于环丙基酰胺的化学选择性和立体选择性1,3-硫代磺酰化反应。关键之处在于,解决了σ键硫代磺酰化反应中立体控制这一长期存在的难题,首次实现了对亚稳态γ-硫代-α-氨基砜的不对称构建,并获得了优异的对映选择性。优化后的反应条件适用于多种环烷基酰胺以及各种单硫代、二硫代甚至三硫代磺酸酯,并在药物相关化合物的下游转化和后期官能化中具有广泛应用。
本项工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.7485683),通讯作者为西北大学左治钧教授,第一作者为西北大学博士研究生钱乐彬。此研究获得国家自然科学基金及西北大学的大力支持。
声明:本文仅用于学术文章转载分享,不做盈利使用,如有侵权,请及时联系小编删除。
