台州学院吴劼教授团队:二氧化硫参与的不对称Smiles重排

摘要:台州学院吴劼教授团队设计发展了手性丙烯酰胺、碳自由基前体和二氧化硫替代物的不对称Truce-smiles重排反应,高效方便地将含各种敏感官能团的磺酰片段引入到季碳中心的β位
含有手性中心的磺酰类化合物广泛存在于上市药物分子和生物活性分子中。例如:Danirixin是一种选择性的、可逆的CXCR2拮抗剂;Remikiren是一类经典的用于治疗高血压的药物;Tazobactam是β-内酰胺酶抑制剂以及第三代抗菌强增效剂(图1a)。另外,2021年全球销售额前200的小分子药物排行中,磺酰类小分子药物占比约10%,总销售额约250亿美元。由于手性磺酰化合物在生物医药领域的重要地位,发展绿色高效的合成方法来构建手性磺酰类分子骨架是目前药物合成和有机合成领域的研究热点及挑战。


Truce-Smiles重排反应可发生裂解和化学键的重建,从而构建季碳中心。传统的离子型重排反应表现出高度的电子和空间依赖关系,需要具有吸电子基团的特殊底物以及强碱和高温等苛刻条件来实现其转化(图1b)。自由基引发的Truce-Smiles重排反应可以作为一种互补模式,避免离子型反应途径中存在的不足和缺陷(图1b)。基于课题组近来在不对称自由基磺酰化的研究(Chem Catal. 20222, 164.; Chem. Sci. 202213, 8834.; Org. ChemFront2022, DOI: 10.1039/d2qo01654k.),同时,受Nevado课题组的研究(Nat. Chem202113, 327.)启发,台州学院吴劼教授团队设计发展了手性丙烯酰胺、碳自由基前体和二氧化硫替代物的不对称Truce-smiles重排反应,高效方便地将含各种敏感官能团的磺酰片段引入到季碳中心的β位(图1c)。

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图1. 含有手性中心的磺酰类化合物及Truce-Smiles重排反应。

首先,作者选择手性丙烯酰胺1a,芳基重氮四氟硼酸盐2a,以及Na2S2O4为二氧化硫源作为模板反应原料,对反应条件进行了筛选,发现在20 ℃,Mes-AcrClO4 (2 mol%) 作为光敏剂,NaHSO3 (1.5 equiv) 为添加剂,MeCN为反应溶剂,35 W蓝色LED灯照射18小时,能够以82%核磁收率和96% ee得到目标产物。反应中添加剂NaHSO3对提高反应的转化率起到了关键作用。随后作者对该反应进行了底物适用性考察,发现该催化体系具有良好的底物普适性(图2)。

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图2. 底物普适性考察 

作为碳自由基前体的芳基重氮盐,具有底物范围窄,敏感基团不能兼容等缺陷。因此,基于课题组之前报道的首例噻蒽盐与二氧化硫自由基反应的研究(Org. Lett. 202224, 2955.),作者又设计发展了噻蒽盐3作为碳自由基前体的不对称Truce-smiles重排反应。该反应极好地弥补了芳基重氮盐的诸多缺陷(图3),甚至当含烷基和复杂药物分子结构的噻蒽盐作为碳自由基前体,均能够以较优收率及ee值得到相应的产物。

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图3. 底物普适性考察

随后,作者对反应机理进行了详细研究,发现该反应历程是一个自由基型Truce-Smiles重排过程(图4b,噻蒽盐反应机理详见Supplementary Information)。值得注意的是,量子产率的测定值以及荧光淬灭实验表明该反应存在一个链式自由基反应过程。

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图4. 控制实验及可能机理

综上所述,台州学院吴劼教授团队发展了一种光催化的对映选择性Truce - Smiles重排策略,构建了含立体碳中心的磺酰类化合物。二氧化硫插入与重氮盐或硫蒽盐的结合,原位产生关键的磺酰自由基中间体,从而启动重排过程。在芳基迁移和C-C键形成的过程中,手性亚砜很好地诱导了手性季碳中心的构建。

该成果近期发表在Nature Communications,台州学院李绍玉教授及浙大城市学院陈知远教授为该论文的共同通讯作者,黄家翩刘飞为该论文的共同第一作者。该项研究工作得到了台州学院、国家自然科学基金、浙江省领军型创新团队、金属有机化学国家重点实验室、河南师范大学开放基金的经费支持。

Accessing chiral sulfones bearing quaternary carbon stereocenters via photoinduced radical sulfur dioxide insertion and Truce–Smiles rearrangement


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