【Commun. Chem.】哈工大（深圳）陈芬儿院士/游恒志教授团队：通过连续流化学加速合成免疫调节酰亚胺药物及其衍生物-上海善施科技

在免疫调节酰亚胺药物（IMiDs）的合成领域，如何实现高效、快速且可放大的生产工艺，是有机合成方向的重要挑战。来那度胺和泊马度胺作为多发性骨髓瘤治疗的核心药物，其现有合成路线通常步骤冗长、效率低下，且难以兼顾不同药物的通用合成策略。在此背景下，哈尔滨工业大学（深圳）游恒志教授团队提出了一种基于集成连续流平台的IMiDs加速合成策略。该研究利用连续流技术的精准过程控制与高效传质传热特性，实现了来那度胺和泊马度胺的快速连续合成，并将该策略成功拓展至“CRBN配体-连接子”的多样化衍生物制备（图1）。

图1. 免疫调节酰亚胺药物及其“CRBN配体-连接子”衍生物的连续流合成路线（图源：Commun. Chem.）

游恒志教授课题组首先构建了一个集成化的连续流平台，用于来那度胺与泊马度胺的合成（图2）。该路线从同一关键中间体出发，通过模块化的连续流反应器配置实现两种药物的差异化合成。对于来那度胺，团队采用三阶段连续流程：第一步在HANU 连续流光化学反应器中进行光引发的溴化反应，随后依次通过高温环化反应器和钯催化加氢固定床反应器，总停留时间仅为42分钟，总产率达63%。相比之下，传统间歇式三步合成需耗时超过40小时。值得注意的是，该连续流工艺省去了中间产物的分离纯化步骤，最终产品无需柱层析纯化，仅通过简单结晶即可获得高纯度产物。在克级规模放大实验中，连续运行2小时可获得1.03克来那度胺，产率为0.515克/小时，验证了该工艺的可放大性。此外，通过搭建的连续合成装置合成了4个来那度胺衍生物5b-5e，总产率介于40%–45%之间。

在泊马度胺的合成中，团队基于与来那度胺相同的关键中间体4，设计了一条差异化路线（图3）：通过苄位C(sp³)-H氧化引入额外的羰基。经过系统的氧化条件筛选，团队发现NBS在MeCN:CCl₄:H₂O（1:1:0.1）混合溶剂中，辅以460 nm蓝光（20 W）室温照射，能够以97%的产率得到泊马度胺前体。将该光化学氧化步骤整合入连续流平台后，泊马度胺的连续流合成总停留时间为52分钟，总产率达62%。该光促策略相比热引发策略更为高效，在克级规模放大实验中，连续运行2小时可获得1.206克泊马度胺，产率为0.603克/小时，约为已报道连续流方法的10倍。

在验证了两种药物分子的高效合成后，研究团队进一步将该策略拓展至“CRBN配体-连接子”衍生物的制备。“CRBN配体-连接子”是PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）分子设计中的核心模块，其快速、多样化的合成能力对新型PROTAC药物的开发具有重要意义。团队利用开发的连续流平台，以4-氟沙利度胺（化合物 8）为起点，通过 SNAr 反应与多种胺亲核试剂偶联，成功合成了系列具有不同连接子长度和官能团性质的CRBN配体-连接子衍生物，产率均超过90%。这一成果展示了连续流平台在PROTAC分子模块化合成中的通用性和高效性。

在成功利用连续流平台高效合成系列“CRBN配体-连接子”衍生物（产率>90%）的基础上，研究团队进一步将这些连接子与多种目标蛋白（POI）配体进行偶联，构建了相应的PROTAC降解剂（图5）。具体而言，团队首先以JQ1酸为BET蛋白的小分子结合剂，选择化合物9h和9o作为连接子，用于合成靶向BET家族的PROTAC分子。将9h和9o的Boc保护基脱除后，反应混合物直接浓缩，随后在TCFH/NMI介导下进行酰胺键偶联，无需柱层析纯化，分别以43%和38%的产率得到目标PROTACs（10a和10b）。

此外，团队还将该策略拓展至天然产物Laxiflorin B（一种已知的ERK1/2抑制剂）的PROTAC化修饰。首先对中间体9i和9j进行Boc脱保护，减压除去过量溶剂后，所得产物与马来酸酐反应，再与预先连接了连接子的Laxiflorin B进行偶联，分别以29%和21%的产率得到10c和10d。目前，这些PROTAC分子的生物学活性评价正在持续推进中。

上述结果表明，本工作开发的连续流合成平台不仅能够高效制备“CRBN配体连接子”模块，还可与后续的PROTAC组装过程无缝衔接，为新型靶向蛋白降解药物的快速发现与优化提供了有力的合成工具。

总结：

哈尔滨工业大学（深圳）游恒志教授团队通过开发集成连续流平台，成功实现了来那度胺（63%总产率，42分钟停留时间）和泊马度胺（62%总产率，52分钟停留时间）的快速连续合成，克级规模制备工艺简便可靠,泊马度胺连续流生产效率较已报道方法提升约10倍。与传统方法相比，该策略显著缩短了合成时间，消除了中间分离步骤，最终产品无需柱层析纯化，且两种药物可从同一关键中间体出发实现差异化合成。此外，该方法成功拓展至“CRBN配体-连接子”衍生物的合成，产率均超过90%，展示了连续流技术在PROTAC药物分子模块化合成中的广泛应用潜力。该研究为IMiDs类药物及PROTAC分子的高效、快速、可放大合成提供了新的技术路径，有望推动下一代智能连续流制药工艺的发展。

论文信息：

Accelerated synthesis of immunomodulatory imide drugs and their derivatives via continuous flow chemistry

Tianyi Hou†^,¹, Junrong Huang†¹^,², Yongheng Li¹, Yuxiang Zhu*^,¹^,², Hengzhi You*^,¹^,², Fen-Er Chen*^,²^,³

Communications Chemistry, 2026, 9, 154

DOI: 10.1038/s42004-026-01956-1

声明：本文仅用于学术文章转载分享，不做盈利使用，如有侵权，请及时联系小编删除。