【Chem. Sci.】四川大学刘小华/曹伟地团队：光驱动有机催化不对称自由基烷基化反应-上海善施科技

自由基交叉偶联是构建碳碳键的重要方法，为简单原料向复杂分子的快速转化提供了高效途径。N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（NHPI 酯），合成简便，是有机合成中一类常用的自由基前体（图1a-b）。然而，由于自由基活性高、寿命短，背景反应强，立体选择性控制困难，目前基于NHPI 酯的不对称自由基偶联反应报道较少（图1c）。另一方面，关于光驱动有机催化相对集中在手性催化剂与外加光催化剂或引发剂的协同催化体系。近期，四川大学刘小华/曹伟地团队利用单一手性胍催化剂，实现了无光敏剂参与的可见光驱动3-羟基吲哚酮与 NHPI 酯的脱羧不对称自由基烷基化反应，高对映选择性构建了一系列3,3’-二取代吲哚酮化合物（图1d）。该反应条件温和、底物普适性广、对映选择性优异，为含季碳中心手性吲哚酮化合物的合成提供了绿色、高效新路径。相关研究发表于Chem. Sci.（DOI：10.1039/D6SC00272B）。

图1. NHPI 酯脱羧交叉偶联（图片来源：Chem. Sci.）

在通过条件筛选，确定最优反应条件后，作者系统考察了3‑羟基吲哚酮与NHPI酯的适用范围。结果显示，反应展现出优异的底物普适性（图2）。3‑羟基吲哚酮中苯环C4-C7位连接供电子/吸电子取代基时，均能以高收率和优异的对映选择性得到目标产物C2–C12。含不同N-取代基的3-羟基吲哚酮也能很好地兼容，高效转化为手性3-烷基取代-3-羟基吲哚酮C13–C21。该催化体系同样适用于由萘普生、布洛芬、氟比洛芬衍生的NHPI酯，以良好的收率和优异的对映选择性得到相应的产物C27–C29，且非对映异构体能通过柱色谱分离。此外，邻、间、对位连接吸电子或给电子取代基的苯乙酸衍生的NHPI 酯，均能以中等至良好的收率和优异的对映选择性转化为目标产物C31–C38。

为了揭示反应历程，作者进行了一系列控制实验和机理探究（图3）。自由基捕获实验结果显示：以DMPO为捕获剂时，目标产物C1 收率降至26%，利用高分辨质谱（HRMS）检测到了自由基物种R-1、R-2和3-羟基吲哚酮的自偶联产物R-3，证实了反应体系中存在苄基自由基和源于3-羟基吲哚酮的α-碳自由基。电子顺磁共振（EPR）实验也给出了直接证据。紫外-可见吸收光谱表明碱性胍催化剂可促进A1发生烯醇化；NHPI酯与PPh₃之间存在相互作用，该复合物在光照条件下被激发，其光谱红移现象与文献报道一致。核磁氢谱分析也佐证了3-羟基吲哚酮烯醇化的过程，同时排除了烯醇化A1与NHPI酯B1之间形成电子给体-受体（EDA）复合物的可能性。荧光发射光谱实验和淬灭实验证实底物A1与手性催化剂G8形成的络合物被直接激发，且能被B1淬灭。循环伏安法实验表明该过程可能是通过电子转移完成的。开关灯实验和量子产率结果排除了自由基链式反应历程。

基于上述机理研究，作者提出了可能的反应机理（图4）：手性胍催化剂促进3-羟基吲哚酮形成烯醇中间体Int 1，在可见光照射下，该中间体跃迁至激发态。同时，PPh₃与B1形成的络合物受光激发，经单电子转移生成三苯基膦自由基阳离子和NHPI酯自由基阴离子。前者与激发态Int 1发生单电子转移，生成α-碳自由基，其通过分子间氢键与手性胍形成紧密连接，与NHPI酯自由基阴离子裂解得到的烷基自由基R·进行选择性偶联，得到 (S)-构型产物。

综上，本研究以手性胍为有机催化剂，发展了3-羟基吲哚酮与NHPI酯的光促对映选择性自由基交叉偶联反应，以优异的收率和对映选择性构建了一系列手性3-烷基-3-羟基吲哚酮类化合物。该反应官能团耐受性好、底物普适性广，且可实现克级规模合成；作者对反应机理进行了深入研究，为发展绿色高效不对称光催化自由基反应提供了新策略与新思路。

不对称合成实验室（ASL Lab）是我国手性合成领域的顶尖研究团队，长期致力于不对称催化方法学及其在有机合成中的应用研究。课题组发展的特色手性双氮氧（冯配体）、手性双功能胍酰胺以及手性双哌啶配体和催化剂在国际上享有盛誉，高效高选择性实现了几十类不对称反应，为众多手性药物、天然产物等高附加值化合物的高效、精准合成提供了重要途径。相关成果获2012年国家自然科学奖二等奖和2009年、2019年教育部自然科学一等奖。

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