芳烃C-H键官能团化通用策略，重点在EDA复合物光活化-上海善施科技

化学工作者通过对有机化合物的可见光激活（如有色物质、催化剂中间体、辅酶因子等）进行了大量的转化，从而改变了传统的反应路线，推动了新的催化方式。这类工艺的核心是使用光能生成高能量的中间产物（例如，自由基种类）。

但由于大多数有机分子是无色的，在紫外区域内才有吸收，因此通常需要使用成本昂贵的染料或过渡金属基光催化剂来吸收低能量的可见光辐射，并触发所需自由基的反应活性。为了克服局限，化学家基于光化学策略使用两种无色有机分子（富电子供体和缺电子受体）之间的电荷转移相互作用来形成可见光吸收复合物，即电子供体-受体（EDA）复合物（图1a）。EDA复合物在光照射下会触发复合物内从供体到受体的单电子转移（SET），其中一方会快速失去离去基团并产生自由基物种。早期利用光活化EDA复合物的策略仅限于电性具有明显差异的两个组分，以确保有效的电荷转移相互作用。为此，化学家引入了氧化还原活性底物（图1b），其既可作为EDA复合物的组成部分，也可作为不稳定的离去基团。尽管该策略成功地实现了杂原子自由基和烷基碳中心自由基的形成，但对于芳基自由基的形成却极具挑战性。目前，通过光活化EDA复合物产生芳基自由基的方案仅限于缺电子芳基卤化物作为受体，其中需要吸电子基团来诱导与供体间的有效电荷转移相互作用，并且还需要预先安装卤素原子来促进SET还原时的碎片化过程（图1c）。

英国曼彻斯特大学的David J. Procter教授课题组设想能否确定合适的氧化还原体系来克服芳基自由基前体的电子特征并驱动有色 EDA 复合物的形成，从而实现广泛适用的芳基自由基生成过程。近期，他们利用原位生成的硫鎓盐作为电子受体与新设计的三芳基胺供体形成了蓝光吸收的EDA复合物（图1d），经光活化可促进芳基自由基的形成。随后在无金属催化下，利用此过程成功地实现了芳烃的位点选择性C-H键烷基化和氰化反应，并且在药物分子和农用化学品的合成和后期修饰中也取得了不错的效果。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 光活化EDA络合物驱动芳烃的C–H键官能团化。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择4-叔丁基苯基二苯并噻吩硫盐2和烯醇硅醚3为模板底物对不同的三芳基胺类供体进行了筛选（图2a），结果显示苯环上C4位带有氯原子的三芳基胺G效果最好（收率：61%）。进一步对反应溶剂、胺的负载量以及光的波长进行优化后发现1,2-DME是最佳溶剂，可以75%的收率获得产物4（图2b），即便将胺的负载量降低至10 mol%也能以63%的收率获得产物4，而无光时反应无法进行。有趣的是，无供体G的对照实验表明硫盐2和烯醇硅醚3之间发生了额外的电荷转移相互作用，或者通过2中C-S 键的光解产生芳基自由基可能是一种竞争途径，而存在TEMPO的控制实验表明了该方案的自由基性质。随后，作者实现了叔丁基苯1的直接C-H键烷基化一锅法串联反应（图2c），即在二苯并噻吩（DBT）亚砜和三氟甲磺酸酐的二氯甲烷混合物中加入1以原位形成2，并用2,6-二甲基吡啶处理粗混合物，而后向该体系中加入烯醇硅醚3和供体G（10 mol%）并用蓝色LEDs进行照射，纯化后能以57%的收率获得α-芳基化产物4。

图2. 光介导C–H键烷基化反应的条件筛选。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对C-H键烷基化一锅法串联反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示当使用4-氟苯基取代的烯醇硅醚作为偶联试剂时，苯（6）、烷基/芳基取代的芳烃（5、7、8）、芳基磺酰胺（9）、芳基酯（10）、苯甲醚衍生物（11-19、21）、三氟甲基苯硫醚（20）甚至(±)-布洛芬甲酯（22）和苯并呋喃（23）均能兼容该反应，以良好的收率获得相应产物。其次，作者以(4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)二苯并噻吩硫盐为标准底物对不同种类的烯醇硅醚进行了探索，结果显示苯基及其邻、间、对位含有不同取代基（如：甲基、卤素、甲氧基、炔基、酯基、硝基、三氟甲基等）的烯醇硅醚（24-35）、β-烷基（36、37）、杂环（38、39）甚至烷基（42、43）取代的烯醇硅醚均能有效地转化为所需产物，特别是产物24能以2 mmol规模进行制备（319 mg，收率：56%）。值得注意的是，除个别底物（8、11、23）检测到区域异构体混合物，该方案具有完全的区域选择性，并且反应后硫化物可通过氧化回收获得相应的亚砜，进而用于后续的光驱动C-H键烷基化反应。

图3. 光介导C-H键烷基化的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

随后，作者希望利用此芳基自由基形成策略来实现其它C-H键官能团化。鉴于叔丁基异腈可通过芳基自由基加成构建芳基腈，因此作者试图通过光活化EDA复合物来实现芳烃的C-H键氰化反应。具体而言，以phenoxathiinium (PXT⁺) 盐44和叔丁基异腈为模型底物、三芳基胺G为电子供体、NaOAc为碱性添加剂、DMSO为溶剂的体系中用蓝光照射20 h（图4），可以57%的收率获得芳基腈46。对不同的胺电子供体进行筛选后，发现市售的三(4-溴苯基)胺I可以64%的收率获得产物46，甚至降低供体I的负载量（50 mol%→25 mol%）可将收率提高至71%。此外，对照实验表明光照可触发自由基反应，而胺供体或碱添加剂的缺失则会严重影响氰化反应的效率。

图4. 光介导C–H氰化反应的条件筛选。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者成功实现了芳烃直接 C-H键氰化的一锅法串联反应，即在添加叔丁基异腈和胺供体前将溶剂从CH₂Cl₂变成DMSO，就可以57%的收率获得芳基腈46。如图5所示，不同基团（如：氰基（47）、磺酰基（48）、酯基（49）、酮羰基（50、51）、卤素原子（52-55）、三氟甲氧基（58））取代的苯甲醚、氧杂环化合物（56、57）、芳基醚（59）、芳基酯（60）、酰胺（61-64）甚至芳烃（65-68）均能兼容该反应，以中等至良好的收率和完全的区域选择性获得相应的芳基腈产物，特别是产物64和48分别能以1 mmol和8 mmol规模进行制备。

图5. 光介导C–H氰化反应的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者通过一系列研究证实这种全新的光活化EDA复合物介导的两种C-H键官能团化在天然产物和复杂分子的合成及后期修饰等方面具有潜在的应用价值，例如：1）杀菌剂啶酰菌胺、激素雌酮、非甾体抗炎药萘普生、治疗高脂血症药物吉非罗齐以及抗心率失常药物美西律均可兼容该反应，并以良好的收率获得单一的区域异构体（69-78，图6a）；2）还可实现药物靶标的从头合成（图6b），即异丁氧基苯79经两次连续的C-H键氰化反应（先对位再邻位）获得二氰基衍生物81，经三步转化便可合成治疗痛风和高尿酸血症药物——Febuxostat。

图6. 药物和农用化学品的合成及其后期修饰。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，结果表明：1）C-H键烷基化（图7a）和C-H键氰化（图7b）反应中各组分的紫外-可见（UV-vis）光谱显示三芳基硫盐和胺供体之间存在电荷转移相互作用（红移），并且可见光能促进三芳基胺与DBT⁺或PXT⁺盐之间形成EDA复合物；2）多种硫鎓盐与胺供体形成EDA复合物来促进光化学芳基化反应的结果显示不同骨架的芳基硫鎓盐具有不同的反应性（图7c），这意味着与天然芳烃前体不同，硫鎓盐氧化还原活化的芳烃体系是形成EDA复合物的主要原因，并且硫鎓盐上的杂芳环是确保与电子供体进行有效电荷转移相互作用的首要条件。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图7d）：首先，原位生成的芳基硫鎓盐I与三芳基胺供体G形成光活性的EDA复合物，再在蓝光照射下发生电荷转移促进胺供体和I之间发生SET过程并产生自由基阳离子G^·+以及芳基自由基。随后，偶联试剂（烯醇硅醚或叔丁基异腈）捕获芳基自由基形成易氧化的自由基中间体II，其被自由基阳离子G^·+进一步氧化为阳离子III并再生电子供体G。最后，III上的三甲基甲硅烷基阳离子或异丁烯从中裂解便可得到所需的C-H键官能团化产物。

图7. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

David J. Procter教授利用原位生成硫鎓盐作为电子受体与新设计的三芳基胺供体形成了蓝光吸收的EDA复合物，并且在光活化下促进了芳基自由基的形成。

然后，在非金属催化剂的催化下，以该方法进行芳烃的碳- H键烷基化及氰化，并在生物化学及农药的合成及后期修饰方面具有很好的应用前景。

A general arene C–H functionalization strategy via electron donor–acceptor complex photoactivation

Abhishek Dewanji, Leendert van Dalsen, James A. Rossi-Ashton, Eloise Gasson, Giacomo E. M. Crisenza, David J. Procter

Nat. Chem., 2023, 15, 43, DOI: 10.1038/s41557-022-01092-y