【ACS Catal.】华南理工吴钊课题组：可见光诱导锆催化偕二氯烷烃的活化与环丙烷化反应-上海善施科技

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环丙烷结构是药物分子中不可或缺的核心结构基序，其独特的几何与电子特性，可直接调控药物的生物利用度、脂溶性、代谢稳定性及药代动力学等关键药学性质，开发高效、温和且普适的环丙烷合成方法，一直是有机合成领域的研究热点。传统环丙烷化反应多依赖不稳定的卡宾前体，还存在底物范围狭窄、需贵金属催化或化学计量金属试剂参与等问题；而性质稳定、结构多样的偕二氯烷烃，因C–Cl 键惰性强，其高效活化与应用始终是该领域的一大挑战。

华南理工大学前沿软物质学院吴钊课题组长期致力于惰性化学键活化，发展了一系列小分子氯代烷烃活化与聚氯乙烯精准修饰的方法（CCS Chem, 2025, 202506338; ACS Catal. 2026, 1748等）。针对偕二氯烷烃活化及其环丙烷化应用的挑战，华南理工大学吴钊课题组开发了一种新型可见光诱导锆催化环丙烷化反应，该工作以储量丰富的地球丰产金属锆为催化剂、偕二氯烷烃为实用卡宾等价物，在无贵金属、无化学计量锌试剂的温和条件下，成功实现了芳基烯烃的高效环丙烷化，为环丙烷骨架的绿色、可持续构建提供了全新策略，相关成果以 “Photoinduced Zirconium-Catalyzed Cyclopropanation through Activation of gem-Dichloroalkanes” 为题发表在ACS Catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.6c0004），课题组硕士研究生廖宇翔为论文第一作者。

偕二氯烷烃凭借稳定性高、易合成、结构多样的优势成为理想的卡宾前体等价物，但其C–Cl 键键解离能高达 81 kcal/mol，还原电位低至 - 2.8 V (vs SCE)，远超传统光催化剂的氧化还原窗口，难以被高效活化，此前相关研究虽尝试实现其活化与环丙烷化，却多依赖贵金属催化、化学计量金属还原剂或特殊配体骨架，且仅适用于活化烯烃，底物普适性差的问题极大限制了实际应用。针对这一难题，吴钊团队立足地球丰产金属锆催化与光诱导金属自由基的核心策略，设计了基于锆茂配合物的配体到金属电荷转移（LMCT）激发过程，成功实现了惰性 C–Cl 键的温和活化，该策略以商业易得的二氯二茂锆（Cp₂ZrCl₂）为催化剂、汉斯酯（HEH）为温和有机还原剂，在 450 nm 蓝光照射下通过单电子转移生成 Zr(III)金属自由基中间体，该中间体可高选择性攫取偕二氯烷烃中的氯原子生成 α- 氯烷基自由基，进而与芳基烯烃发生环丙烷化反应，不仅摒弃了贵金属光催化剂与化学计量金属试剂的使用，实现了非活化芳基烯烃与偕二氯烷烃的高效环丙烷化，且反应条件温和、官能团耐受性优异。

作者首先以1,1 - 二苯乙烯和二氯甲烷（DCM）为模型底物，经系统条件优化，确定了以 Cp₂ZrCl₂为催化剂、HEH 为还原剂、BTMG 为碱、乙腈为溶剂的最优反应体系，目标产物收率达 90%。

基于确定的最优反应体系，团队开展了全面的底物拓展研究，充分证实了该方法具有极广的底物适用范围与优异的官能团兼容性，各类电子效应的1,1-二芳基烯烃、单芳基烯烃均可高效反应，含给电子基、吸电子基的苯乙烯衍生物均能以中等至优异收率得到目标产物，含杂环、杂原子取代基的乙烯基芳烃也均为有效底物，杂原子官能团在反应中可保持稳定不受影响，二取代烯烃同样能顺利转化为相应环丙烷产物，还能实现非诺贝特、非布司他、依折麦布、普罗帕酮等药物分子的后期环丙烷化修饰，芳基氯、噻唑、内酯、内酰胺等敏感官能团均能完整保留，为药物分子的结构优化与性能调控提供了高效手段。

除DCM 外，各类由醛、酮衍生的偕二氯烷烃均可参与反应，能高效合成空间位阻较大的三取代、四取代环丙烷，同时利用 CD₂Cl₂可实现氘代环丙烷的精准合成，无明显氘损失，为同位素标记研究提供了便捷方法，值得注意的是，该方法对脂肪族烯烃无反应性，证实苄基稳定化是自由基加成高效进行的关键，也体现了反应良好的区域选择性。

为阐明反应的内在机制，团队开展了一系列系统的机理实验，证实了分步自由基反应历程与Zr(III)金属自由基的核心作用。自由基捕获实验中TEMPO 可完全抑制产物生成，且能检测到 TEMPO–CH₂Cl 加合物，证实了氯甲基自由基的生成；氘代标记与自由基钟实验中，氯乙基连接的苯乙烯与 CD₂Cl₂反应得到接近 1:1 的氘代产物混合物，环丙基烯烃底物反应生成双环丙烷产物，芳基取代的环丙基烯烃则因自由基开环速率加快生成相应开环产物，证实反应为分步的自由基加成 - 环化过程；化学计量反应实验证实原位生成的 Zr(III)物种可在无HEH和碱的条件下实现环丙烷化，是实现C–Cl 键活化的关键中间体；荧光淬灭实验则证实 Cp₂ZrCl₂可有效淬灭光激发的 HEH^*，HEH向 Zr (IV) 的单电子转移是 Zr(III)金属自由基生成的关键步骤。综合所有实验结果，团队提出了明确的反应机理：可见光激发HEH生成HEH，后者被 Zr(IV)氧化淬灭生成 Zr(III)金属自由基，Zr(III)攫取偕二氯烷烃的氯原子生成α- 氯烷基自由基，该自由基对芳基烯烃进行加成得到苄基自由基，最终经3-exo-tet 环化生成目标环丙烷产物。

该方法不仅具备优异的催化性能与底物普适性，更展现出良好的实际应用价值，为其工业化应用与药物合成中的实际运用奠定了坚实基础，以1,1-二苯乙烯和DCM为底物进行的克级反应，仍能以83%的收率得到目标产物，且所有试剂与催化剂均商业易得、成本低廉，具备显著的工业化应用潜力；对含末端烯烃的苯乙烯底物，该方法能实现高选择性环丙烷化，而传统的 Simmons-Smith反应和铑催化卡宾转移反应仅能得到产物混合物，凸显了该方法独特的选择性优势；针对众多生物活性分子的关键中间体螺环丙烷，传统合成方法需从保护的哌啶酮经 4~5 步反应得到，而该方法仅需两步即可从哌啶酮合成目标螺环丙烷且收率达 35%，还能高效制备其衍生物，大幅简化了合成步骤、提升了合成效率。

吴钊课题组开发的这一可见光诱导锆催化环丙烷化反应，以地球丰产金属锆为核心催化剂，成功实现了惰性偕二氯烷烃的温和高效活化，将可由醛、酮简单制备的偕二氯烷烃作为实用卡宾等价物，应用于非活化芳基烯烃的环丙烷化反应。该方法兼具无贵金属、无锌试剂、反应条件温和、底物范围广、官能团耐受性优异等多重优势，可实现药物分子的后期结构修饰与氘代环丙烷的精准同位素标记，还能高效合成生物活性螺环丙烷中间体，为药物化学与有机合成领域提供了全新的实用工具。此外，该研究基于LMCT途径生成 Zr(III)金属自由基的独特反应机理，为开发其他温和的还原转化反应提供了新的设计思路，有望进一步推动地球丰产金属在自由基催化领域的研究与应用，为绿色有机合成的发展注入新的动力。

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