【Org. Lett.】广西大学段文贵与广西师大潘英明/唐海涛电化学合成新进展:Shono氧化策略实现含甘氨酸肽的C–N键直接构建
Shono氧化作为胺类α-C–H键官能化的经典电化学方法,已用于天然产物合成、药物制备及后期修饰。该策略通过电子-质子-电子(ET-PT-ET)转移原位生成亚胺离子中间体,进而被多种亲核试剂捕获,极大拓展了胺骨架的官能化类型。然而,传统Shono氧化存在一个实际局限——引发电子转移所需的高电极电势常常限制底物与亲核试剂的官能团兼容性,导致初始底物范围较窄。
甘氨酸酯作为Shono氧化的理想底物,在胺α-官能化中具有重要合成价值。在传统过渡金属催化或光化学体系中,其α-官能化已广泛研究,特别是C–C键的构建积累了丰富成果。近年来,电氧化策略也成功实现了C–C与C–P键的构建。然而,在电化学条件下实现甘氨酸酯与氮杂环的协同转化直接构建C-N键,至今仍是一个有待探索的方向。
广西大学段文贵团队与广西师范大学潘英明/唐海涛课题组近期提出了一种间接电氧化策略,以绕过传统Shono氧化所需的高电势要求,从而在更温和的条件下实现反应,并具备更宽的官能团兼容性。具体而言,研究人员发展了一种无过渡金属催化、基于间接电解的C–N键构建方法,成功实现了甘氨酸衍生物与肽类底物的氮杂芳基化反应。该成果在无过渡金属条件下,通过可控阳极氧化途径首次实现了含甘氨酸天然产物、药物分子及多肽α-C–H键的直接N-杂芳基化反应,高效构建了C–N键;该方法条件温和、官能团耐受性广,适用于敏感肽类底物的后期修饰;克级反应与流动电化学合成验证了其实用价值,且修饰后的目标产物显示出显著优于未修饰底物的抗肿瘤活性,为发现潜在生物活性分子提供了新途径(图1)。

图1 含甘氨酸衍生物和肽的后期修饰策略(来源:Org. Lett.)
1. 底物适用范围
在优化的反应条件下,作者研究了该方法的底物适用范围,旨在以简便的方式合成一类新的含甘氨酸修饰肽。如图所示,对多种含甘氨酸的衍生物的底物以及氮杂环适用范围进行了探究。该反应表现出广泛的底物兼容性,反应以中等至较高产率获得了一系列甘氨酸衍生物与肽类底物的氮杂芳基化产物。克级反应与流动电化学实验的顺利进行验证了该方法的潜在实用价值(图2)。
2. 可能的反应机理
为了探究该反应的可能机制,作者进行了一系列的控制实验验证了该反应的自由基路径以及关键反应中间体(图3)。根据控制实验结果提出了可能的实验机理(图4)。密度泛函理论计算结果表明,路径a是产物生成的主要途径,这一计算结果与控制实验结果相吻合。
综上所述,作者首次报道了一种无过渡金属参与、可在甘氨酸衍生物及多肽的α-C–H键上直接实现N-杂芳基化反应的电化学策略。该研究基于Shono型氧化理念,将含甘氨酸多肽的直接官能化应用范围拓展至此前研究较少的C–N键构建领域。初步活性测试结果表明,部分合成产物对多种癌细胞系表现出一定的抑制作用。这一发现充分说明,该电化学策略不仅在多肽修饰方法学上具有创新意义,也为挖掘具有进一步研究潜力的生物活性分子提供了有效途径。该工作以”Late-Stage N-Heteroarylation of Peptides Via α-C–H Functionalization of Glycine Residues by Shono-Type Oxidation”为题,近期发表在Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02062)。
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