【Org. Lett.】郑州大学张月腾/刘康栋教授课题组：开发可见光催化立体选择性抗癌大环药物合成平台-上海善施科技

在当今恶性肿瘤药物研发的赛道上，传统的“平面”小分子往往难以攻克许多具有挑战性的“不可成药（Undruggable）”肿瘤靶点，而大分子生物制药又常受限于细胞穿透性差等瓶颈。在此背景下，大环类化合物凭借其独特的“甜蜜位点”，成为了科学家靶向复杂抗癌靶点的新蓝海。据统计，自然界中约有五分之一的天然产物包含大环骨架，并在抗癌、抗病毒和免疫调节中扮演着核心角色。为了让新药分子在临床筛选中脱颖而出，将其从“平面二维”结构升级为“富含sp³ 碳原子的三维立体架构”（即去芳构化）至关重要，因为更高的立体刚性能完美契合肿瘤靶点的结合口袋，降低结合时的熵损耗，进而显著提升药物的亲和力与代谢稳定性。然而，如何在极具药用价值的吲哚类核心片段上同时实现去芳构化与长链大环化，历来是抗癌新药分子库构建中极难啃下的“硬骨头”。

图1. TOC（来源于Org. Lett.）

该方法学具有广泛的底物适用范围和优异的立体选择性。最优反应条件为：以4CzIPN（5 mol%）为光催化剂，Na₂CO₃（1.0当量）为碱，在DMA（0.01 M）中于蓝光LED照射下反应3小时，模板底物1a的环化产物2a产率达到78%。对照实验表明，无光催化剂或无光照时反应不能发生。反应浓度对环化结果影响显著，0.01 M最佳，浓度升高会导致二聚体副产物增加。底物范围考察显示，11元环产物2b产率高达90%，13至20元环产物2c–2h的产率为20%–83%。连接基团上引入偕二取代基团（如二甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基）时产率低于未取代类似物，说明构象柔性受限可能不利于环化。含顺式烯烃的底物可得产物2m（30%），而反式烯烃则不反应。芳香族三级胺底物也兼容，产物2n产率64%。氨基酸衍生的连接基团（L-苯丙氨酸、L-丙氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸）可顺利参与反应，得到产物2o–2t（20%–51%）。除吲哚外，苯并噻吩和苯并呋喃衍生物也是合适底物，分别得到2u（62%）和2v（60%）。酰胺连接基团同样兼容，产物2w产率50%。所有产物中，吲哚啉C2和C3位仅观察到反式非对映异构体，X射线晶体学分析确认了2a的相对构型，这与反式异构体热力学稳定性更高一致。

利用这种可见光催化的分子内去芳构化大环化全新策略，研究团队精巧地构筑了一系列包含11至20元环的全新吲哚啉稠合大环类化合物。令人振奋的是，该研究直接靶向抗癌活性筛选，在针对人类卵巢癌细胞（A2780、HEY）和食管癌细胞（KYSE150）的体外细胞毒性测试中，代表性大环分子表现出了显著的细胞增殖抑制效应，其最低IC₅₀值达5.3 μM。这一高亮度的体外抗肿瘤活性数据，直接将这类极具立体刚性的全新大环分子推向了新一代候选抗癌新药开发的研发前沿。

除了优秀的抗癌前景和分子多样性，该策略还考虑到了未来工业化抗癌药物绿色生产与放大需求。在经济、绿色的有机染料4CzIPN催化以及低能耗蓝色LED照射下，仅需3小时即可获得产率非常可观的大环类药物，该体系甚至可以直接利用自然太阳光驱动，展现出极高的绿色化学属性。为了验证其规模化生产的可能性，研究团队成功进行了1.0 mmol规模的放大实验，产率依然稳定，并且产物在三氟乙酸处理下能以90%的高产率脱去Boc保护基，这为后续对该抗癌大环实施进一步的靶向分子修饰、荧光标记或抗体偶联（ADC中间体开发）提供了连接位点。通过对反应机理的初步解析，团队确证了由光驱动单电子转移引发的α-氨基自由基分子内环化机理。总的来说，这项研究成果，不仅为大环药物化学和光催化领域贡献了极具普适性的合成方法，更为攻克恶性肿瘤、开发具有自主知识产权的3D立体靶向创新药提供了新的思路。

本研究首次报道了可见光介导的吲哚去芳构化大环化反应，成功合成了11至20元环的吲哚啉融合大环化合物。该方法条件温和、底物适用性广，兼容氨基酸、酰胺、苯并杂环等多种结构，且具有高度反式立体选择性。初步生物活性筛选发现了具有抗增殖活性的先导化合物，为药物化学提供了新颖的sp³富集大环骨架。机理研究支持自由基单电子转移途径。

该研究成果以郑州大学基础医学院病理生理学系为第一通讯单位。通讯作者为郑州大学基础医学院的张月腾博士和刘康栋教授，郑州大学河南医学院本科生雷喆为论文独立第一作者。郑州大学临床医学2024级本科生魏赫喆、基础医学2024级本科生张倩雯、赵雨和病理生理学系2025级硕士生邵海洋深度参与了这项工作。本研究感谢化学学院刘振兴副教授团队在核磁共振（NMR）分析中提供的帮助，感谢化学学院李海洋教授在X射线衍射分析方面的支持，感谢平原实验室、抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室在高分辨质谱（HRMS）分析方面的协助，并感谢现代分析与基因测序中心的帮助。本研究得到了国家自然科学基金（22271261）、郑州大学大学生创新创业训练计划校级项目（25cxcy627）、河南省国际科技合作计划项目（251111521300）以及河南省自然科学基金（232300421365）的资助。

论文信息：

Synthesis of Indoline-Fused Macrocycles via Photocatalytic Dearomatization of Indoles

Zhe Lei, Hezhe Wei, Qianwen Zhang, Haiyang Shao, Yu Zhao, Ning Su, Zhiyuan Wang, Zhenrui Pan, Kangdong Liu*, and Yueteng Zhang*

DOI：10.1021/acs.orglett.6c01561

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