烟台大学孙凯课题组Org. Lett.：可见光诱导二氟甲基化环化构建具有挑战性的谐二氟氮杂中环化合物-上海善施科技

导语

含氟药物近来重新兴起，部分原因是氟原子可以作为一种生物电子等排体（bioisosteres）来调节先导化合物的代谢或脂溶性。含氟杂环化合物因其在药物和农药领域的广泛应用而被广泛研究，尤其是含有二氟甲基（-CF₂）的杂环分子，因其优异的生物活性而备受关注。目前的研究主要集中在构建能量上有利的5元或6元含氟杂环化合物（Scheme 1a）。相比之下，构建具有挑战性的二氟甲基化中环的方法相对较少，主要是因为这些杂环在热力学上存在不利的焓变和熵变。

N-杂中环尤其是七元的苯并[b]氮杂卓（benzo[b]azepine）结构，是许多天然产物和药物的核心骨架。例如，托伐普坦（tolvaptan）和莫扎伐普坦（mozavaptan）这两种已被FDA批准用于治疗低钠血症的药物，都含有苯并[b]氮杂卓骨架。此外，CCR5拮抗剂-1表现出良好的抗HIV活性，但存在药物代谢动力学问题，对于这种药物，引入氟原子可能是一种可行的解决方案（Figure 1）。已有的光化学技术为探索自由基环化反应提供了多种可能性。然而，由于热力学上存在不利的焓变和熵变，通过自由基反应构建含二氟甲基的N-杂中环尚未实现。

值得注意的是，Lopez、Gomez和Chen课题组的研究表明，在碳中心自由基的环化反应中，6-内环化（6-endo-trig）反应的选择性可以通过自由基的性质、底物的取代模式或环张力来控制，从而优先于5-外环化（5-exo-trig）反应。作为作者团队在自由基引发环化反应研究的延续，作者推测可以通过光诱导的二氟甲基自由基引发的分子内7-内环化（7-endo-trig）反应来实现新的环化策略。该反应利用烯丙基作为自由基受体，设计了邻烯丙基溴二氟乙酰苯胺类化合物1（Scheme 1b）。二氟甲基自由基与烯烃的亲电加成是动力学上有利的过程，这使得7-内环化（7-endo-trig）反应具有可行性。此外，反应过程中生成的三级自由基（3° radical）相对稳定，可能是推动反应进行的动力。然而这种理想化的反应存在着竞争，5-内环化（5-endo-trig）和6-外环化（6-exo-trig）反应可能会优先发生，因为它们倾向于生成热力学上更有利的吲哚（indole）或喹啉（quinoline）骨架。

为了验证光诱导二氟甲基自由基引发的环化策略的可行性，作者对两种模型底物1a-INT1和2a-INT1的环化步骤进行了DFT计算。这些底物含有不同空间位阻和电子性质的苯基或氢原子连接的双键。对于底物1a-INT1，7-内环化（7-endo-trig）反应的自由能垒为8.6 kcal/mol（通过过渡态1a-TS1A），低于其6-内环化（6-endo-trig）反应的能垒（9.2 kcal/mol，通过1a-TS1B）。这表明7-内环化（7-endo-trig）路径更有利。此外，计算还表明，如果自由基攻击苯环上的碳原子形成吲哚型产物，其能垒高达17.1 kcal/mol（通过五元环过渡态1a-TS1C），这一路径是不利的。对于底物2a-INT1，6-内环化反应的自由能垒较低（8.3 kcal/mol，通过2a-TS1B），而7-内环化（7-endo-trig）反应的能垒较高（11.9 kcal/mol，通过2a-TS1A）。此外，形成吲哚型产物的路径（通过2a-TS1C）也被证实是不利的，其能垒高达16.5 kcal/mol。计算结果表明，底物的结构和电子性质对环化路径的选择性有显著影响。对于含有苯基取代的底物（1a-INT1），7-内环化（7-endo-trig）路径更有利；而对于含有氢原子的底物（2a-INT1），6-内环化路径更有利。

为了深入理解不同底物在7-内环化（7-endo-trig）和6-外环化（6-exo-trig）自由基环化反应中的选择性差异，作者计算了模型底物1a-INT1和2a-INT1的ADCH（原子偶极矩校正的Hirshfeld布居）电荷。在1a-INT1中，烯烃的1位和2位的ADCH电荷分别为-0.2027和-0.0544。这表明带正电荷的碳中心自由基倾向于攻击烯烃的1位，从而发生7-内环化（7-endo-trig）反应。在2a-INT1中，烯烃的1位和2位的ADCH电荷分别为-0.1328和-0.1509，表明6-外环化（6-exo-trig）反应更易发生。1a-INT1和2a-INT1中烯烃的ADCH电荷差异归因于苯基取代基与烯烃的共轭效应。苯基取代基吸引了烯烃上的负电荷，导致烯烃的1位和2位的负电荷分布发生反转。基于上述计算结果，作者受到鼓舞，进一步开展了实验研究，以探索7-内环化（7-endo-trig）反应的可行性。基于以上结果，烟台大学孙凯课题组在此报道了光诱导二氟甲基化环化反应构建具有挑战性的谐二氟氮杂中环的新方法。

实验结果