【ACS Catal.】多伦多大学Mark Lautens：光激发的膦-酰碘配合物用于生成酰基自由基-上海善施科技

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在无需过渡金属和光催化剂的条件下实现小分子光化学活化已成为有机合成领域的新兴方向，其具有简便且成本低的优势。该策略常通过电子给体-受体（EDA）复合物实现，富电子给体与缺电子受体在光照或热作用下发生电子转移生成自由基。膦作为强力电子给体，在EDA复合物研究中占据重要地位。虽然目前已有文献报道了膦与卤素相关EDA复合物的两种主要模式，其中一种是在碘盐存在下生成烷基自由基；另一种是作为卤键受体，在光辐照下裂解生成氟代烷基自由基。然而，利用催化量的膦EDA复合物生成酰基自由基尚未见报道。最近，加拿大多伦多大学（University of Toronto）Mark Lautens课题组报道了一种膦催化串联烯烃的酰基碘化反应。在蓝光辐照下，连有烯烃的酰氯在碘化镁和催化量三苯基膦的作用下，发生原子转移自由基环化反应。相关成果发表在ACS Catal. 2026, DOI: 10.1021/acscatal.5c09091上（Figure 1）。

（Figure 1，图片来源：ACS Catal.）

作者首先以酰氯为切入点来探索新的反应路径。起初在钯催化条件下研究酰氯的反应，发现可得到直接环化产物。随后的控制实验表明在不加入钯催化剂并加入PPh₃，可以以75%的收率选择性得到产物，表明金属并非反应必需。这一发现揭示了膦参与的EDA复合物在无金属条件下构建酰基自由基反应的潜力（Scheme 1）。

接下来，作者以1a作为模版底物对此转化进行了条件筛选（Table 1）。实验结果表明，当使用1a (1.0 equiv), PPh₃(25 mol%), MgI₂(1.0 equiv.), H₂O (25 mol%), PhH [0.05 M], 在427 nm光引发下反应16小时可以以93%的核磁产率和87%的分离产率得到相应的酰基-碘化产物2a（entry 1）。控制实验表明，光照和三苯基膦的加入对实现此转化至关重要（entries 9, 10）。

为探究反应机理，作者考察了两种可能的路径：一是涉及膦、碘盐和底物的EDA复合物机制，二是光促进的酰卤与膦EDA复合物裂解机制（Scheme 2）。TEMPO捕获实验结果不明确，但以单氘代底物进行的实验得到了约1:1的非对映异构体产物，EPR实验亦证实了酰基自由基和新戊基自由基的形成。此外，时间进程实验观测到一中间体，其NMR谱图与酰氯相似但向高场位移。实验排除了酰基季鏻盐作为中间体的可能，并确定MgI₂和酰氯是形成该中间体所必需。通过监测作者发现该中间体随时间先增后减，且尝试分离未果。通过设计底物类似物并结合HRMS及NMR分析，证实该中间体为酰碘。进一步研究表明，酰碘与PPh₃混合后紫外-可见光谱发生红移，且PPh₃的³¹P NMR信号向高场位移并显著变宽，而在无酰碘时无此现象。这充分支持了酰碘与膦之间形成了EDA复合物，从而揭示了反应的关键启动步骤。

在证实酰碘生成后，作者利用DFT计算研究了其与膦的相互作用（Scheme 3）。计算发现两种模式：一是需镁配位才能形成的卤键中间体（INT-A），二是膦侧向接近羰基碳的中间体（INT-B）。静电势图显示碘上存在σ-空穴，羰基碳存在低电子密度区。此外，TD-DFT计算表明，两种中间体的激发能隙对应波长分别为466 nm和508 nm，均能吸收427 nm光子。能量分析显示INT-B比独立组分低1.4 kcal/mol，是溶液中的主导物种，而INT-A能量较高。激发后生成Ph₃P–I•和酰基自由基的过程吸热33.5 kcal/mol，该数值与文献报道的卤键电子转移物种及侧向EDA复合物一致，支持了反应机理。

基于现有信息，作者提出如下反应机理（Scheme 4）。酰氯1a首先与碘化镁反应生成镁配位的酰碘1a-I，这一过程得到了¹H NMR反应监测和高分辨质谱的支持。该物种随后可与PPh₃形成EDA复合物。紫外-可见光谱、³¹P NMR以及DFT计算结果表明，该复合物具有光活性，经光照辐照后裂解生成酰基自由基INT-C和Ph₃P-I• 。随后，镁螯合物的解离以及自由基环化反应生成了新戊基自由基INT-D。EPR实验观测到了酰基自由基和新戊基自由基的存在。Ph₃P-I•向INT-D发生卤原子转移（XAT），生成产物2a并再生膦催化剂。由于作者从未观察到相应的氯化产物，推测卤原子转移来自于Ph₃P-I•，而非从其他卤源夺取卤原子。量子产率测定（Φ = 0.0752）表明该反应并非自由基链式过程。

在考察底物普适性时，作者发现部分底物需增加膦催化剂用量（Scheme 5）。二氢喹啉酮、硫色满酮和二氢萘酮均能以良好至优异收率合成，且反应专一性地生成环酮产物，未观察到脱羰或羰基化副产物。芳环上的卤素取代基对反应效率影响适中，产物收率在59%-83%之间。其他取代基如频哪醇硼酸酯、甲基和乙酰基也能兼容，官能团邻位的取代基亦不阻碍反应。该反应在药物分子衍生物上表现出色，如基于美沙拉嗪和二氟尼柳的底物，分别以97%和84%的高收率得到产物。此外，杂环化合物同样适用，吡咯、吲哚、噻吩和吡啶类底物均能反应，其中含氮杂环往往需要补加膦催化剂以确保原料消耗。值得注意的是，对烯丙基上的甲基进行修饰（如乙基、甲氧基等）也能顺利反应。当使用烯丙基底物时，产物易消除，但可经还原得到保留碳-碘键的苄醇产物。炔丙基底物则能得到乙烯基碘化物。这些结果均证明了该策略良好的普适性和应用潜力。

产物中的酮官能团为进一步的转化提供了极佳的反应位点（Scheme 6）。利用NaBH₄在MeOH中，作者能够将2o中的酮还原为相应的醇2o-red，收率为89%，产物为1.1:1的非对映异构体混合物。将该非对映异构体混合物2o-red置于DMF中，用NaH在40℃下反应2小时，生成了氧杂环丁烷5（收率22%，源自顺式异构体）和相应的醛6（收率22%，推测源自反式异构体，经由Grob碎裂化途径）。用Zn和TMSCl处理2a，以75%的收率得到了相应的环丙醇7。最后，在酸性条件下用苯肼处理2f，以71%的收率合成了二氢吡唑8。

加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了首个涉及酰碘的电荷转移复合物，该复合物利用膦作为催化剂实现酰基自由基的生成。作者证实了酰基自由基能够发生环化和碘化反应，收率高达97%。在开展了包括¹H NMR、EPR、HRMS、紫外-可见光谱及自由基捕获实验在内的一系列研究后，作者提出了该反应的机理。所有实验数据均表明，反应过程中生成了酰碘，随后经侧向膦-酰碘EDA复合物的光照辐照，转化为酰基自由基。

论文信息：

Andrew G. Durant, Philip Samokhin, Han Yao, Mark S. Taylor, Mark Lautens*. Photoexcited Phosphine−Acyl Iodide Complexes for the Generation of Acyl Radicals. ACS Catal., 2026, DOI：10.1021/acscatal.5c09091.

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