基于定向还原导向的多级孔负载型铱催化剂设计：由喹啉与烯酮直接构建久洛尼定-上海善施科技

久洛尼定是一类非常重要的氮杂环化合物，广泛应用于光化学工业中的荧光染料以及具有生物活性药物等相关产品的开发。尽管具有如此重要的应用，但是目前报道的制备久洛尼定衍生物的方法却十分有限。早在1946年，Weissberger等通过1-溴-3-氯丙烷和四氢喹啉得到了久洛尼定 (Org. Synth. 1946, 26, 40) (图1a)。后来，Bruneau和Minakawa先后报道了四氢喹啉和苯胺与1,3-二醇经铱催化均相脱氢环化合成久洛尼定 (ChemCatChem 2015, 7, 1090−1096; Synlett 2018, 29, 2385−2389) (图1b,c)。最近，通过使用手性二胺配位的钌催化剂，范青华教授课题组报道了2-烷基-8-乙基酮喹啉的分子内还原胺化，对映选择性合成了久洛尼定 (Org. Lett. 2020, 22, 2251−2255) (图1d)。尽管具有重要的应用价值，但这些合成方法通常会使用含卤素或预功能化的试剂，而且使用的贵金属催化剂难以回收和重复使用。因此，发展新的合成策略，用可重复使用的金属催化剂从简单易得的原料直接构建久洛尼定将具有重要的意义。

近年来，氢转移介导合成各种功能性分子引起了人们的广泛关注，因为这一方法消除了潜在的安全问题，不需要高压氢气，使得操作安全简便。从环境和经济的角度来看，利用可再生甲酸作为氢供体催化还原环化喹啉和共轭烯酮将是直接获得久洛尼定的一种十分具有吸引力的方法（图1e），因为两种反应原料都很容易获得，而且价格便宜，反应过程只有水是副产物。然而，该过程却会面临以下挑战：(1) 喹啉和烯酮都是可还原试剂。相比之下，喹啉衍生物的还原涉及到去芳构化，远比烯酮的还原困难，本合成却需要选择性还原喹啉而烯酮不被还原。(2) 共轭烯酮捕获原位生成四氢喹啉的速率需比四氢喹啉被甲酸甲酰化的速率快。基于这些问题，开发一种兼容匹配的催化剂，能够定向还原喹啉并促四氢喹啉与烯酮的环合反应是实现该合成方法的关键。

图1. 久洛尼定的合成方法

近日，华南理工大学张珉课题组在前期氢转移介导的氮杂环构建与官能化反应的工作基础上 (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14232; ACS Catal., 2017, 7, 4780; ACS. Catal. 2018, 8, 5869; ACS Catal. 2020, 10, 5243; ACS Catal. 2021, 11, 9271; Chem. Sci. 2021, 12, 13802; Nat. Commun., 2022, 12, 2393)，报道了一种多级孔酸性二氧化锆负载的铱催化剂(Ir-N@HP-_mesoZrO₂)，并首次将其应用于喹啉和共轭烯酮还原环合反应直接构建久洛尼定，该反应方法具有高选择性、良好的底物和官能团相容性、高的步骤和原子经济性、催化剂可重复使用等优点。相关成果发表于ACS Catalysis。

图2. Ir-N@HP-_mesoZrO₂和Ir-N@mesoZrO₂催化剂的制备流程

如图2，作者制备了多级孔Ir-N@HP-_mesoZrO₂催化剂和介孔催化剂 (Ir-N@mesoZrO₂)。此外，还制备了几种不同载体负载的铱催化剂，包括中性的Vulcan XC72R碳粉、酸性ZrO₂、碱性MgO (如图3)。作者测试了它们对模型反应喹啉1a和共轭烯酮2a还原环化反应的催化性能，利用Ir-N@HP-_mesoZrO₂-350作为催化剂得到最优的产率。Ir-N@C和Ir-N@MgO表现出较差的活性，说明酸性载体在该反应中不可或缺的作用。相比之下，Ir-N@HP-_mesoZrO₂-350催化剂的性能优于Ir-N@mesoZrO₂和Ir-N@nanoZrO₂，这是由于Ir-N@HP-_mesoZrO₂-350催化剂的缺陷和多级孔结构赋予了足够的Lewis酸性位点和铱活性位点。在焙烧温度为500 ℃和800 ℃下，催化剂的活性低于Ir-N@HP-_mesoZrO₂-350催化剂，说明焙烧温度对负载的金属铱的化学环境有重要影响。直接使用HP-_mesoZrO₂载体，均相铱盐、铱的络合物或HP-_mesoZrO₂/IrCl₃·3H₂O的混合物均不能得到目标产物。

图3. 不同催化剂的评估

在确定了最佳反应条件后，作者对催化剂进行了一系列表征，XRD图谱表明，多级孔UiO-66 (HP-micUiO-66) 前驱体通过热分解成功地转变为多级孔ZrO₂。利用SEM分析HP-_mesoZrO₂的形貌，主要由小颗粒的团聚构成，形成海绵状形态。TEM进一步展示了Ir-N@HP-_mesoZrO₂-350催化剂其形貌是纳米颗粒的小团聚，颗粒间形成了介孔孔洞。HAADF-STEM和相应元素的mapping图像表明，在HP-_mesoZrO₂载体中，金属铱均匀分散于载体上，未观察到明显的铱纳米颗粒。ICP结果表明，Ir元素含量仅为0.1 wt %，这表明具有多级孔结构的催化剂即使在超低铱负载量的情况下也能提供足够的催化位点。用氮气物理吸附测定了材料的孔隙结构性质，表明HP-_mesoZrO₂具有少量微孔和大量的介孔分布。微孔和部分介孔是由有机配体分解形成的，而另一部分介孔是由颗粒间间隙组成的。Ir-N@HP-_mesoZrO₂-350催化剂的XPS证明了Ir-N_X物种是催化活性位点。此外，催化剂的NH₃-TPD结果表明，该催化剂含有丰富的弱酸性和中强酸性位点。

图4. 催化剂的SEM(左)和N₂物理吸附表征结果(右)

在确定了最优催化体系后，作者研究了该新发展的还原环化反应的底物范围，发现具有良好的底物和官能团相容性，以中等到较高的产率得到结构多样化的久洛尼定产物。

图5. 底物范围研究

图6. 底物范围研究二

基于催化剂构效关系研究和反应机理探索，作者提出了喹啉1a和烯酮2a生成产物3aa可能的反应路径。Ir-N@HP-_mesoZrO₂-350催化剂对HCOOH进行分解释放CO₂并对氢进行异裂，催化剂中铱和氢负相结合、氮掺杂物和氢正相结合，而酸性载体可以选择性吸附喹啉，该协同催化体系可以对极化不饱和体系喹啉进行定向还原原位生成四氢喹啉1a'。然后，1a'与共轭烯酮2a发生亲核加成（即氢胺化）得到加成产物3aa−1。在质子的辅助下，富电子的四氢喹啉和羰基发生分子内加成 (3aa−2) 和脱水反应得到烯基中间体3aa’和3aa″ (HR-MS检测)。最后通过3aa'和3aa″经转移氢化得到产物3aa。

图7. 反应机理

小结

通过开发一种多级孔二氧化锆负载的铱催化剂，作者成功地将其用于高效的喹啉和共轭烯酮的定向还原环化反应，可以选择性地直接构建久洛尼定衍生物。该合成法具有良好的底物和官能团适用性、高原子和步骤经济性、催化剂可重复使用、便于功能性分子的多样性合成等优点。催化剂的构效关系表明，氮配位的铱 (Ir-N_X) 是催化活性物种，多级孔结构提供了丰富的活性位点，即使在超低铱负载下，酸性的二氧化锆载体有利于反应物喹啉在催化剂表面的吸附，从而实现化学选择性还原，实现预期的合成目的。本文通过将多相催化下氢转移介导的底物活化与原位偶联过程相结合，为进一步发展更多新的有价值的化学转化奠定了基础。华南理工大学博士生贾欢欢为本文第一作者，张珉教授为通讯作者。

Direct Construction of Julolidines via Reductive Annulation of Quinolines and Conjugated Enones by a MOF-Derived Hierarchically Porous Iridium Catalyst

Huanhuan Jia, Rong Xie, Guangpeng Lu, Huanfeng Jiang, and Min Zhang*

ACS Catal., 2022, 12, 10294−10303, DOI: 10.1021/acscatal.2c02573