【JACS Au】印度理工学院Debabrata Maiti：光催化非活化烯烃的Anti-Markovnikov氢羧基化反应-上海善施科技

近日，印度理工学院Debabrata Maiti课题组报道了一种光催化活化与非活化烯烃的选择性anti-Markovnikov氢羧基化反应。对照实验和初步机理研究表明，叔胺自由基阳离子介导的氢原子攫取（HAA）与硅烷氢化物高效氢原子转移（HAT）之间的协同作用，支撑了受控氢羧基化过程。机理研究还表明，通过明智选择HAT试剂（氢原子转移试剂），可避免羧化烷基自由基发生自由基-极性交叉，从而在甲酸盐参与的氢羧基化反应中实现对未活化烯烃的有效利用。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.6c00527）。

在合成化学中，烃类（如烯烃）的羧基化是迫切需要的反应，因其能显著提升产物的水溶性、生物活性、在聚合物合成中的实用性，并可作为多功能化位点。

在众多方法中，使用CO₂作为羧基化试剂是最常用的技术。尽管CO₂具有实用价值，但由于其高动力学和热力学稳定性以及固有的低反应活性，其活化通常需要苛刻的条件。同时，CO₂的直接单电子活化以生成二氧化碳自由基阴离子（CO₂^•−）也需强还原条件。在此背景下，甲酸盐因其较低的C-H键解离能和可实现的氧化电位，成为生成CO₂^•−的优异替代方案。此外，使用甲酸盐可避免气体处理问题，并有利于单羧基化而非在大量CO₂气氛下有时发生的多羧基化途径。尽管甲酸盐作为双电子还原剂反应性在传统金属基催化中已被广泛探索，但其用于生成CO₂^•−和进一步增值利用的应用仍有限（Figure 1a）。近年来，诸多研究团队开发了多种利用甲酸盐生成CO₂^•−，从而介导多种氢羧基化反应，但主要适用于活化烯烃的羧基化反应（Figure 1b）。然而，对于利用甲酸盐生成CO₂^•−，并实现非活化烯烃的氢羧基化反应也存在一定的挑战性，如非活化烯烃的反应性较差、自由基极性交叉偶联不易进行等（Figure 1c）。近日，印度理工学院Debabrata Maiti课题组报道了一种光催化活化与非活化烯烃的选择性anti-Markovnikov氢羧基化反应，涉及胺介导从甲酸盐生成CO₂^•−的过程（Figure 1d）。

首先，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 2a）。最初，光催化剂(Ir[dF(CF₃)ppy]2(dtbpy))PF6（1）在456 nm蓝光激发下生成激发态（2）。激发态光催化剂在三烷基胺（4）存在下发生还原淬灭，生成还原态Ir(II)配合物（3）和氧化的三烷基胺自由基阳离子（5）。通过单电子转移（SET）形成的中间体（5）攫取甲酸盐（7）中C-H键的氢原子，生成亚稳态二氧化碳自由基阴离子（8）和三烷基胺阳离子（6）。随后，Cs₂CO₃攫取中间体（6）中的酸性质子，再生三烷基胺（4）。同时，CO₂^•−阴离子（8）迅速加成至非活化烯烃（9）的末端位点，诱导形成羧化烷基自由（10），其可与特定的试剂发生氢原子转移（HAT），从而生成anti-Markovnikov氢羧基化产物（11）。还原态光催化剂（3）的单电子氧化，将完成该光催化循环。因此，利用上述的HAA/HAT策略，可实现烯烃（12）与KHCO₂的氢羧基化反应，从而以83%的收率得到anti-Markovnikov氢羧基化产物（13）。

其次，作者对反应机理进行了研究（Figure 3）。发光淬灭研究表明，DABCO与甲酸盐均能淬灭光催化剂(Ir[dF(CF₃)ppy]2(dtbpy))PF₆的激发态，表明二者均可启动电子转移过程，进而引发自由基形成（Figure 3a）。CV研究表明，DABCO的氧化电位低于甲酸盐，使其在热力学上更易被氧化，从而实现对Ir(III)*激发态的还原淬灭（Figure 3g）。自由基捕获实验表明，反应涉及自由基中间体的形成（Figure 3b）。氘代实验结果表明，甲酸盐不太可能作为氢原子源（Figure 3c和Figure 3d）。在自由基-极性交叉（RPC）的可行性研究中，未观察到产物中存在氘代现象，表明RPC路径不存在（Figure 3e）。原位反应红外光谱研究表明，反应涉及形成CO₂^•−，并且CO₂^•−的生成速率与其在羧化过程中的消耗速率达到动态平衡（Figure 3f）。

紧接着，作者对底物范围进行了扩展（Figure 4）。研究表明，一系列活化与非活化烯烃（无论其链长如何），均可顺利进行anti-Markovnikov氢羧基化反应，获得相应的产物13-52，具有优异的收率与选择性。

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 5）。克级规模实验，同样可以良好的收率获得相应的anti-Markovnikov氢羧基化产物15、17、18和49（Figure 5a）。其中，产物15中的双键，还可继续进行进一步的氢化反应，获得相应的环已基羧酸衍生物（Figure 5b）。

最后，作者首次采用NaH¹³CO₂作为碳源，进行了相关的同位素标记实验（Figure 6）。在改良反应条件下，使用一当量NaH¹³CO₂时，从相应的非活化烯烃中获得了¹³C标记产物[¹³C]14、[¹³C]15和[¹³C]19，并从活化烯烃中得到¹³C标记产物[¹³C]45，且均具有良好的标记收率。该方法避免了放射性标记反应组分的过度消耗。

印度理工学院Debabrata Maiti课题组开发了一种光催化协同氢原子攫取和氢原子转移策略，实现了烯烃与甲酸盐的选择性anti-Markovnikov氢羧基化反应。该方法在室温下从甲酸盐生成亚稳态CO₂^•−，并通过维持其稳态浓度实现选择性加氢羧基化，同时避免副产物形成。此外，通过克级规模实验、衍生化实验以及同位素标记实验，进一步证明了该策略的实用性。

论文信息：

Photocatalytic, Scalable Anti-Markovnikov Hydrocarboxylation of Unactivated Alkenes via Amine-Mediated CO₂^•− Generation from Formate

Pintu Ghosh, Bikiran Pal, Debabrata Maiti

JACS Au ,DOI: 10.1021/jacsau.6c00527

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