【JACS】普林斯顿大学Todd K. Hyster团队：协同光酶催化，实现烯烃anti-Markovnikov氢芳基化反应-上海善施科技

杂芳烃烷基化反应是合成生物活性分子不可或缺的转化途径。采用杂芳基卤化物对烯烃进行anti-Markovnikov氢芳基化反应，可获得使单一的区域异构体产物。然而，现有催化体系在立体化学控制上存在一定的局限性。近日，美国普林斯顿大学Todd K. Hyster团队开发了一种基于黄素依赖的烯还原酶（“ene”-reductases，EREDs）与钌光氧化还原催化剂的光酶协同催化体系，实现烯烃的立体选择性氢芳基化反应。筛选的酶同源物可高效合成两种对映异构体，收率高达80%，er高达99:1。其次，该策略也适用于苯乙烯类及非活化烯烃，展现出广泛的适用性。同时，羧酸化光催化剂通过增强与酶的亲和力，显著提升催化效率。此外，该研究首次证实酶可介导自由基中间体实现立体选择性分子间偶联，为生物催化开辟了新方向。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

杂芳烃骨架是小分子药物和农用化学品中的重要结构单元（Figure 1A）。随着药物中sp³杂化原子比例的增加，对具有相邻手性中心吡啶结构的需求也日益增长。传统上，对于苄位和高苄位（homobenzylic）手性中心的构建，通常涉及烯烃的不对称还原过程。虽然这种方法具有出色的对映选择性，却无法构建分子的复杂性。过渡金属和Brønsted酸催化的交叉偶联与乙烯基吡啶的共轭加成反应，也可获得烷基化杂环化合物。然而，仍需开发使用易得起始原料的替代性不对称反应。此外，烯烃的氢芳基化反应为制备具有苄位和高苄位手性中心的结构复杂烷基取代吡啶衍生物提供了一条高效的途径‌。这一普适性偶联反应可通过以下催化策略实现：芳环C–H活化、还原型Heck反应、‌金属催化烯烃氢原子转移与光氧化还原催化的还原自由基偶联，但目前尚未实现此类反应的不对称催化‌。基于前期对于光酶催化反应、EREDs可以在烯烃加氢烷基化和加氢胺化反应中产生烷基和氮中心的自由基过程的启发，近日，美国普林斯顿大学Todd K. Hyster团队开发了一种光酶协同催化体系，实现烯烃的立体选择性氢芳基化反应（Figure 1B）。

（Figure 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以2-碘吡啶（1a）与α-甲基苯乙烯（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以GluER-T36A-Y177F作为烯还原酶，Ru(bpy)₂(4-CO₂Hbpy)Cl₂（PC6）)作为光催化剂时，可以25%的收率得到产物3a，er为3:97。同时，采用4-碘吡啶（1b）与α-甲基苯乙烯（2a）作为模型底物，当以OYE3作为烯还原酶，Ru(bpy)₂(4-CO₂Hbpy)Cl₂作为光催化剂，可以78%的收率得到产物3b，er为97:3。

（Table 1，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Figure 2）。首先，当α-甲基苯乙烯的芳基上含有不同电性的取代基时，均可与4-碘吡啶顺利进行反应，获得相应的产物3b-3m，收率为16-78%，er为92:8-99:1。其中，由于空间效应，导致部分产物的收率较低，如3d和3g。同时，芳香族烯丙醇与乙烯基吡啶衍生物，也是合适的底物，获得相应的产物3n-3q，收率为37-98%，er为51:49-95:5。其次，含有环外亚甲基的受保护哌啶与螺环环丁烷，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3r-3u，收率为19-41%。此外，未受保护的脂肪族烯丙醇、α,β-不饱和烯烃和丁-2-烯-2-苯，均与体系兼容，获得相应的产物3v-3y，收率为12-70%。

（Figure 2，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对其它的杂环化合物的底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，不同取代的2-/3-/4-碘吡啶衍生物、碘代喹啉衍生物、2-碘吡嗪与2-溴嘧啶，均可与α-甲基苯乙烯顺利进行反应，获得相应的产物3aa-3ap，收率为11-82%，er为87:13-99:1。其次，含有缺电子的非杂环芳基碘，也可以中等收率得到产物3aq和3ar，具有较高的对映选择性。此外，当采用GluER-T36A作为烯还原酶时，可获得相反的对映体产物，如3b、3ae-3ag、3ai、3ak、3am和3ao，收率为14-49%，er为43:57-9:91。

（Figure 3，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 4）。首先，在优化反应过程中，偶联产物3a的生成与2-碘吡啶的消耗呈现高度同步性，这表明在现有反应条件下芳基卤化物的加氢脱卤反应难以发生（Figure 4a）。其次，在反应初始速率阶段，2-碘吡啶在烯烃存在时的消耗速度比无烯烃时快1.6倍，表明了烯烃对自由基引发过程具有调控作用（Figure 4b）。此外，氘代实验结果表明，黄素通过自身氢原子的转移终止了反应。当使用N5-标记的黄素氢醌时，氘代水平中等，推测是由于黄素辅因子被光氧化还原催化剂驱动发生氧化还原循环，从而与缓冲液发生交换（Figure 4c）。

（Figure 4，图片来源: J. Am. Chem. Soc.）

美国普林斯顿大学Todd K. Hyster团队开发了一种光酶协同催化体系，实现了以芳基卤化物为自由基前体的烯烃不对称氢芳基化反应。该工作拓展了烯烃还原酶（EREDs）催化烯烃官能团化反应所利用的活性中间体种类。同时，这种反应模式可兼容其他光酶体系，为开发非天然催化功能（如新型偶联反应或手性合成）提供了新的路径。

论文信息

Synergistic Photoenzymatic Anti-Markovnikov Hydroarylation of Olefins via Heteroaryl Radical Intermediates

Prasun Mukherjee, Zayed Alassad, Todd K. Hyster

J. Am. Chem. Soc. 2025

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