【ACS Catal.】大连理工大学林禄清/大连医科大学马晓东团队.：光促铜催化环氧化高效合成氧杂螺环化合物-上海善施科技

大连理工大学林禄清课题组报道了一种可见光诱导、铜催化的1-乙烯基环丁醇及其衍生物的烷基化环氧化反应，成功构建了系列氧杂螺环化合物。该方法的关键在于利用原位生成的Cu(II)物种的适宜氧化还原电位，稳定自由基中间体、抑制其过度氧化为碳正离子，从而有效避免竞争性的半频哪醇重排路径，为药物研发中具有三维结构的氧杂螺环骨架提供了高效合成工具。

本文亮点在于对反应选择性的本质理解——不是简单地筛选条件，而是通过电化学和DFT预先判断自由基与铜催化剂的氧化还原匹配性，从而理性设计催化体系。其中吡啶-卡宾铜配合物在可见光下引发卤原子转移（XAT）的能力为烷基自由基的产生提供了温和途径，以及铜的双功能是实现该工作的关键。

螺环骨架因具备独特的三维空间构型与高sp³杂化特性，成为药物分子设计领域性能优异的生物等排体，能够有效改善药物分子的溶解性、靶点结合选择性以及体内代谢稳定性。将氧原子引入螺环骨架所构建的氧杂螺环，可进一步增强分子的水溶性，在新药研发中具有重要应用潜力。但目前针对氧杂[2.3]、[2.4]、[2.5]螺环等结构，仍缺少高效、普适的化学合成方法。1-乙烯基环丁醇及其衍生物是构建各类环状分子的关键合成砌块，在传统反应路径中，该类底物在过渡金属催化条件下极易由Semipinacol重排发生扩环，生成环戊酮类衍生物，难以实现可控的烷基化环氧化反应；与此同时，烷基自由基与烯烃加成后生成的自由基中间体，容易被过度氧化形成碳正离子，进而加剧重排副反应的发生。因此，如何精准调控反应路径、高选择性地构筑氧杂螺环骨架，已成为合成化学与药物化学领域的重要挑战。

图一：螺环结构及其应用

作者开发了一种可见光促进、铜催化的烷基化-环氧化方法，以1-烯基环丁醇及其衍生物为底物，未活化的烷基碘代物为烷基自由基前体，实现了氧杂[2.y]螺环化合物的直接构建。该反应的核心优势在于对反应中间体的精准调控：原位生成的二价铜物种具有适宜的氧化还原电位，能够稳定自由基中间体，有效避免其被氧化形成碳正离子，从而成功抑制了竞争性的半频哪醇重排副反应，确保反应高选择性地向环氧化产物方向进行。

研究团队以1-(1-苯基乙烯基)环丁-1-醇（1a）与3-碘氧杂环丁烷 (2)为模板底物，以原位生成的吡啶-卡宾铜配合物为光催化剂，开展反应条件优化。通过系统筛选铜盐、配体、碱、溶剂与光源，确定最优条件：以CuCl为铜源、吡啶-卡宾配体L1为配体、MTBD为碱、氯苯为溶剂，410 nm LED光照下反应18小时，目标氧杂螺环产物（3）的分离收率高达97%。对照实验表明，铜催化剂、配体、碱与光照均为必要条件；碱的种类对反应效率影响显著，有机碱中胍类衍生物MTBD效果最优，使用无机碱会导致收率大幅下降；铜盐阴离子与配体结构微调对反应影响较小，展现出良好的催化体系普适性。

在最优条件下，作者对底物适用范围进行了全面考察。1-乙烯基环烷醇底物方面，芳环上可兼容氟、氯、甲氧基、叔丁基、甲基等多种取代基；萘基取代底物、环丁醇扩环至环戊醇、环己醇的底物均能高效转化；含氧杂环丁烷、氮杂环丁烷的杂环底物也能顺利兼容，Cbz、Boc、Ts等保护基耐受良好，以57%-90%收率得到杂原子氧杂螺环产物。烷基卤代物方面，未活化的一级、二级、三级烷基碘代物均能高效参与反应，环状与链状烷基碘代物均适用；芳基溴、TBS保护羟基、内酯、缩醛、酮、烯烃等敏感官能团均不受影响；活化烷基碘/溴代物也能顺利反应，天然产物分子骨架同样兼容，充分体现方法的普适性与稳健性。

所得氧杂螺环产物具有极高的合成应用潜力，可进行多种衍生转化。Pd/C催化氢化可实现Cbz脱除与环氧选择性开环，后续经C−N偶联得到多官能团产物；ZnBr₂可选择性脱除Boc保护基，保留环氧结构，再进行C−N偶联；芳基溴取代产物可高效参与Suzuki偶联；TBS 保护基脱除后可进行Mitsunobu反应，全程保持立体构型，为后续复杂分子构建提供了灵活的合成工具。

为探明反应机制，作者开展了一系列机理实验与DFT计算研究。紫外 -可见吸收光谱表明，原位生成的吡啶-卡宾铜配合物吸收可达425 nm，与光催化特性匹配；开关灯实验证实反应需要持续光照；TEMPO捕获实验完全抑制反应，并检测到自由基加合物；自由基钟实验与三元环开环实验，直接证实反应经历自由基中间体。电化学测试表明，原位生成的吡啶-卡宾Cu(II)碘配合物还原电势为0.41 V vs Ag/AgCl，低于苄基自由基的氧化电势（0.56 V vs Ag/AgCl），无法将自由基过度氧化为碳正离子，从而阻断Semipinacol重排；对于噻吩替代苯环的底物（1y），其自由基氧化电势低于Cu(II)还原电势时（0.38 V vs Ag/AgCl），则发生重排而非环氧化反应，从反面验证了氧化还原电势调控的关键作用。DFT计算表明，烷基自由基对烯烃加成无势垒，生成的自由基中间体在碱作用下与Cu(II)形成四元环金属中间体，经低能垒还原消除生成环氧产物，与实验结果高度一致。

根据实验与计算结果，作者提出了一个合理的催化循环：光激发Cu(I)后经卤原子转移（XAT）生成烷基自由基，其对烯烃加成形成苄基自由基；该自由基随即被Cu(II)捕获，生成高价Cu(III)中间体，最终还原消除构建环氧键并再生Cu(I)。整个过程中，Cu(II)的精准氧化还原电势是实现选择性调控的核心，既稳定自由基中间体，又避免过度氧化，实现环氧化与重排的完美选择性控制。

作者发展了一种可见光/铜催化的1-乙烯基环丁醇的烷基化环氧化反应，高效构建了结构多样的氧杂螺[2.y]骨架。该方法通过精确调控Cu(II)物种的氧化还原电位，成功抑制了热力学有利的半频哪醇重排，实现了自由基-极性路径的切换。该策略不仅丰富了螺环化合物的合成工具库，也为设计其他通过调控中间体氧化态来控制化学选择性的反应提供了新思路。未来有望应用于含氧杂螺环药物的后期修饰和先导化合物发现。

论文信息：

第一作者：王逸众、刘诗君

通讯作者：林禄清、马晓东、黄龙涛

通讯单位：大连理工大学、大连医科大学

论文DOI：10.1021/acscatal.6c00755

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