【ACS Catal.】宾汉姆顿大学/佛罗里达大学：光氧化还原中性方法—吖啶-铁双催化体系直接脱羧环丙烷化-上海善施科技

近日，宾汉姆顿大学Jennifer S. Hirschi和佛罗里达大学Daniel Seidel开发了一种基于新型吖啶-铁双催化体系的光氧化还原中性方法，用于原位生成的非稳定卡宾前体构建环丙烷。在温和的光化学条件下，将羧酸的氧化脱羧与铁卟啉的还原过程相结合。吖啶光催化剂能够在羧酸与铁配合物之间高效地穿梭电子，从而无需使用牺牲还原剂。机理研究表明：脱羧过程是经由分步的质子转移，随后发生一个高度放能的电子转移及脱羧事件。相关成果发表于ACS Catal.（DOI：10.1021/acscatal.6c00789）。

在药物分子中，环丙烷因其更强的C–H键能提供更高的代谢稳定性。高能卡宾中间体与烯烃发生环加成反应可以构筑环丙烷。然而，传统卡宾生成方法通常依赖于重氮化合物等高能前体（方案 1a），通常还需要引入稳定化取代基以防止卡宾过早分解，从而限制了最终产物中可实现的取代模式。基于此，通过从双电子还原路径转变为单次氧化/还原序列（方案 1d），可以实现一种机理上截然不同的净光氧化还原中性体系。其中，合适的光催化剂将在羧酸（氧化步骤）与烷基铁物种（还原步骤）之间穿梭电子，从而无需外部还原剂。此外，该策略允许直接使用羧酸，避免了预先将其转化为氧化还原活性酯的额外步骤，并提高了过程的原子经济性。在此，作者报道通过一种新型吖啶-铁双催化体系成功实现了这一概念。

吖啶类化合物通过PCET步骤实现无碱脱羧转化的通用光催化剂，且显示出与过渡金属的兼容性。作者以商业可得的2-乙烯基萘（1a）和2-苯氧基丙酸（2a）为模型底物开始条件优化。结果表明，将底物、吖啶光催化剂4e以及5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟啉氯化铁（FeTPPCl）的二氯乙烷（DCE）溶液用450 nm LED照射15小时，以69%的收率得到了目标产物3a（方案2b，条目1）。

在这些优化条件下，作者首先考察了该转化中烯烃的底物适用范围（方案3）。多种含有不同官能团的富电子烯烃均表现良好（3c-3f）。不同杂环（3n-3r）均能耐受。环境友好的光化学条件使得药物相关核心结构（3t、3u、3v、3y）能够顺利进行环丙烷化。值得注意的是，易于氧化的叔胺（3x）也能顺利反应，展示了吖啶光催化剂对脱羧反应的高选择性。

有机光催化剂（包括吖啶类）的一个主要缺点是在反应过程中容易发生降解。这在2-苯氧基乙酸的反应中表现得尤为明显：使用作者之前优化的光催化剂4e时，仅观察到痕量产物（方案4）。为了抑制这种光漂白现象，作者合成了三种新的光催化剂（4f–h）。这些具有更大空间位阻保护核心的吖啶类催化剂显著提高了反应收率（条目2−5），以56%的收率得到产物3z。光催化剂4f–h的基态还原电位与4e相近，因此收率的提高可归因于催化剂在反应条件下稳定性的增强。该反应对于氘代环丙烷（3ac和3ad）以及含有乙基取代基的环丙烷（3ab）同样顺利进行。

芳基环丙烷作为有机合成中多功能的C3合成子正日益受到关注。吖啶盐已被广泛用于烯烃的氧化官能化反应中，能够实现磷酸酯等亲核试剂的高效引入（方案 5a）。环丙烷3j在使用吖啶4e的条件下，能够以中等到良好的收率顺利发生磷酸化（6）、羧基化（7）和羟基化（8）反应（方案5d）。化合物3q经历了氧化开环和还原关环过程，非对映体比例显著提高，且回收率达到84%（方案 5e）。

进一步研究后，作者确定调控反应温度对本转化至关重要，最佳反应温度为25℃。在一项对照实验中，将模型反应置于维持4℃的冷室中进行，观察到产物3a的反应收率提高了12%，反应时间有所延长（方案 6）。

图1展示了该环丙烷化反应的一个可能反应机理。吖啶4e与羧酸2a形成氢键复合物，在蓝光激发下发生脱羧反应，生成烷基自由基和吖啶自由基中间体4eH˙。4eH˙可将FeTPPCl还原为其活性铁(II)形式9，同时自身转化为吖啶盐4eH^⊕Cl^⊖。新生成的烷基自由基被9捕获，形成10；该中间体被吖啶自由基4eH˙还原后，发生苯氧负离子的α-消除，生成铁卡宾体11并释放吖啶盐。11与烯烃1反应得到目标环丙烷化产物3，同时再生9。最后，苯氧负离子使羧酸去质子化，生成的羧酸根进而与4eH^⊕作用，完成光催化循环。另一种途径是苯氧负离子直接使4eH^⊕去质子化，再生中性吖啶4e。

利用密度泛函理论（DFT）结合隐式溶剂模型，研究了在吖啶（4e）和[FeᴵᴵᴵTPPCl]双催化体系介导下，2-乙烯基萘（1a）与2-苯氧基丙酸（2a）环丙烷化反应的催化路径及相关能量学。该光氧化还原-铁双催化体系通过一个协同的脱羧-卡宾转移序列进行（图2）。催化循环由氢键结合的吖啶/羧酸复合物1[2a....4e] 的光激发引发，生成电子激发三重态，随后经历质子-电子转移序列，产生碳中心烷基自由基（In_{talk_rad}）和还原态基态吖啶自由基（4eH˙）。DFT计算支持一个通过几乎无垒的去质子化引发，随后发生高度放能的电子转移，从羧酸根到激发态吖啶阳离子的质子/电子转移过程。这是一个分步过程：先发生质子转移，随后是高度放能的电子转移/脱羧。在脱羧步骤之后，生成的基态吖啶自由基将⁶[FeᴵᴵᴵTPPCl]还原为⁵[FeᴵᴵTPP]。In_{talk_rad}轻松地发生自由基加成到⁵[FeᴵᴵTPP]上，生成中间体Fe(III)-烷基物种⁴10。由4eH˙还原⁴10生成一个还原中间体，随后发生苯氧负离子的α-消除，得到关键的¹Fe(IV)-卡宾体中间体（¹11），并再生活性催化剂4eH^⊕。通过¹11向烯烃1a的分步卡宾转移，经历一个高度不同步的过渡态结构。

总之，本文通过一种前所未有的吖啶-铁双催化平台，建立了一种用于生成非稳定卡宾并进而构筑环丙烷的净光氧化还原中性策略。环境友好的光化学条件提供了优异的官能团兼容性，可适用于复杂的生物活性分子。DFT计算支持Fe(IV)-卡宾体中间体的存在，该中间体通过分步的自由基型卡宾转移机制进行反应。一种可放大、模块化的合成路线用于制备具有大空间位阻的吖啶类催化剂，拓展了可用的光催化剂空间，使研究者能够探索此前难以实现的反应性。

论文信息：

Photoredox-Neutral Platform for Direct Decarboxylative Cyclopropanation via Acridine−Iron Dual Catalysis

Kamal Bhatt, Hariharan Mahendran, Tamal Das, Saurav Joshi, Joshua D. Crow, Ion Ghiviriga, Jennifer S. Hirschi*, and Daniel Seidel*

ACS Catal. 2026, https://doi.org/10.1021/acscatal.6c00789

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