青岛科大：通过原位生成的钯(II)-硫型电荷转移复合物实现可见光驱动的脱羧S-烯丙基化反应：一种烯丙基芳基硫醚的可持续合成策略-上海善施科技

烯丙基芳基硫醚的经典合成方法是硫酚和烯丙基试剂之间的S_N2型亲核取代反应及Mitsunobu反应。过渡金属(如Pd，Cu和Ni等)催化的烯丙基卤化物与硫酚间的Csp³-S交叉偶联反应为烯丙基芳基硫醚的合成提供了另一种可供选择的途径(Scheme 1A, left)。此外，过渡金属(如Rh、In、Co、Ni等)或化学计量的氧化剂促进的烯丙基卤化物与二硫醚的偶联反应也是一种很好的合成方法(Scheme 1A , right)。然而，上述策略往往需要使用过量的有毒试剂、强碱、对空气敏感的配体、大量的氧化剂和高温反应条件。同时，硫亲核试剂与过渡金属间的强配位作用通常会导致催化剂失活，从而降低反应产率。近年来，亲电性硫试剂已被逐渐应用于自由基型交叉偶联化学( Scheme 1B )，但此方法需要对起始原料进行预合成，并且原子经济性较差。上述问题极大的限制了S-烯丙基化反应的发展及应用，因此，开发更高效的烯丙基芳基硫醚类化合物的合成方法具有重要意义。最近，可见光驱动的光化学被认为是一种环保且通用的构建碳-硫键的方法，目前开发的主要策略如下：1）在激发的光催化剂作用下由硫酚出发产生硫自由基(Scheme 1C, left)；2）由硫酚生成的电子给体-受体复合物( EDA )策略(Scheme 1C, right)。

作为一种简单易得的C4合成子，γ-亚甲基-δ-戊内酯(GMDVs)可以由Pd(0)络合物转化为Pd (II) -1,4-两性离子络合物，发生多类[4+n]型环加成反应。然而，与其他有机金属试剂不同，尽管结构中存在活性的π-烯丙基钯物种，GMDVs很少作为偶联试剂参与反应。在前期的研究中，青岛科技大学化学与分子工程学院吕健教授团队实现了温和条件下GMDVs与酚及苯胺类化合物高效、高选择性的C(sp³)-O和C(sp³)-N交叉偶联反应，证明了GMDVs在其他类型偶联反应中应用的可能性，但已开发的策略却并不适用于硫酚类亲核试剂。近日，青岛科技大学吕健/宋然研究团队通过原位生成的钯(II)-硫型电荷转移复合物成功实现了可见光驱动的脱羧S-烯丙基化反应，以高达93%的产率合成了一系列芳基烯丙基硫醚类化合物（Scheme 1D）。

作者首先对反应条件进行了系统研究，主要考察碱、溶剂、钯催化剂、以及光源等因素，最终确定了最优反应条件：于氮气氛围下，碳酸钠（1.0当量），Pd(PPh₃)₄ (5 mol%)，GMDVs 1和苯硫酚2（1.0当量）在DMA（0.1 M）中，在427 nm蓝光灯下照射反应12小时，可以以93%的产率得到目标分子3（表1）。钯催化剂的筛选结果直接支持了最终机理的提出：Pd(PPh₃)₄及Pd(PPh₃)Cl₂都可以催化反应，而其它零价钯或二价钯存在时没有目标分子生成。上述结果证明Pd(II)和PPh₃同时存在对于此S-烯丙基化反应而言是必须的。

该方法的底物普适性良好，一系列芳基、烷基、杂芳基（噻吩）以及吸电子基团（酯基、氰基）取代的GMDVs类化合物均能够很好地兼容该反应体系（图2，左），各类取代硫酚类底物也能顺利参与反应（图2，右），以良好的收率生成相应的芳基烯丙基硫醚类产物。此外，该方法还适用于天然产物（薄荷醇）衍生的硫酚，以及具有多个活性反应位点的底物（对巯基苯乙酸），这充分展示了该方法在药物发现和开发中的重要应用前景。

作者通过克量级反应、日光实验及产物多样性转化实验证明了此反应的实用性（图3），并通过自由基捕获实验、紫外-可见光光谱实验、液质联用及核磁共振实验等手段对反应机理进行了细致的研究（图4）。机理研究表明，反应体系中的Pd(PPh₃)₄首先与硫酚形成钯-硫配合物PdS，同时游离出PPh₃（图4A）；紫外-可见光谱实验证明，当硫酚与Pd(PPh₃)₄，或GMDVs、硫酚及Pd(PPh₃)₄混合后，吸收光谱均会出现明显的红移，进一步证明了PdS物种及一种新型的电荷转移复合物的生成，这些化合物的生成已通过质谱及核磁表征进一步确认。自由基捕获实验证明了烯丙基自由基及巯基自由基的生成，证明此转化应当是自由基偶联机制。

相关研究成果“Visible-Light-Driven Decarboxylative SAllylation via In Situ Generated Palladium(II) Sulfide Charge-Transfer Complexes: A Sustainable Approach to Allyl Aryl Sulfides”在线发表于国际知名期刊The Journal of Organic Chemistry（2025, 90, 16679-16690, DOI: 10.1021/acs.joc.5c01394）。硕士研究生李欣为论文第一作者，吕健教授和宋然副教授为共同通讯作者，青岛科技大学化学与分子工程学院为唯一通讯单位。该项研究工作得到了山东省自然科学基金和青岛科技大学等项目的资助。

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