摘要:东京工业大学Keisuke Suzuki课题组开发了一种萘醌衍生物的光化学反应,涉及1,6-HAT的过程,作者通过该策略还实现了Preussomerins EG1、EG2和EG3的首次对映选择性全合成
近日,东京工业大学Keisuke Suzuki课题组首次报道了Preussomerins EG1、EG2和EG3的对映选择性全合成。其中,该过程的关键之处在于立体专一性光化学反应,涉及1,6-氢原子转移以实现C-H→C-O键的立体保留取代,实现了螺环缩酮(spiroacetal)手性中心的控制。
文章链接DOI:10.1002/anie.202213682
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)Spiroxins 1-2与Preussomerins 3-5是螺二氧萘类(spirodioxynaphthalenes)的成员,也是一种具有潜在生物活性的高氧代萘醌二聚体(Scheme 1)。由于三重相连的双萘醌骨架,导致分子的复杂性增加,使其合成极具挑战。值得注意的是,1和2由一个C-C键和两个C-O键相连,而3-5由三个C-O键相连。前期,Suzuki课题组(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11460; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12507.)首次报道了1和2的不对称全合成,涉及萘醌A的光化学反应,并实现了螺醚手性中心控制。其中,A中的苄基C-H键被D中的内部C-O键取代,并通过以下机理进行立体化学的保留:A在光激发下进行1,5-HAT生成双自由基B,B经SET生成两性离子C,C经环化生成环醚D。这一过程可视为分子内氧化还原反应,其中苄基氧化水平增加,醌被还原。近日,东京工业大学Keisuke Suzuki课题组报道了以萘醌E为底物,涉及通过1,6-HAT进行立体专一性光化学反应,首次实现了Preussomerins EG1、EG2和EG3的对映选择性全合成。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)首先,作者以O-苄基胡桃醌6作为底物,进行了相关光化学反应的研究(Table 1)。研究表明,虽然6可在荧光照射下获得所需的产物8,收率为15%,但反应长达5天。作者认为,光化学反应的低效率可以归因于缺少反应性构象I(R=H),其中苄基C-H键位于醌羰基附近。同时,J是一种非活性构象:即使光活化,由于空间上的不利排列,由J生成的激发态也不会产生作用,并且会驰豫到基态。受到早期Baldwin课题组(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 167.)报道的启发,作者选择了在底物中引入溴原子(9a)。当9a在荧光照射下反应时,可将反应时间缩短至2天,且收率可提高至80%。同时,当使用LED(448 nm)作为光源,可进一步将反应时间缩短至20 min,收率为84%。此外,当使用LED(448 nm)作为光源,对于非溴化底物6,也能在2 h内完成反应,但收率较低。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)受上述结果的启发,作者对光化学反应中溴代萘醌的底物范围进行了研究(Table 2)。考虑到溴代萘醌9b-l对室内光的潜在不稳定性,它们是在光反应之前由相应的萘13b-l制备。同时,由于所得产物对空气不稳定,通过用硫酸二甲酯处理将其分离为相应的甲基醚11b-l。通过对底物的大量研究后发现,除了R为CN之外,其余底物均可顺利反应,获得相应的产物11b-l,收率为25-84%。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)在考察了底物范围之后,作者开始对Preussomerin EG1(3)的合成进行了研究(Scheme 2)。通过逆合成分析发现,3中的双螺环缩酮可由醌15经分子内醌/氢醌氧化还原反应合成,苯醌15可由苯酚(R)-16经氧化反应合成,(R)-16可由(S)-17经光化学反应合成,(S)-17可由(R)-18和19经Mitsunobu反应合成。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)首先,作者以(R)-18和萘酚19在ADDP、Bu3P条件下进行Mitsunobu反应,可以83%的收率得到四氢萘(S)-20。通过在CH3CN中重结晶,可使ee>99%。(S)-20通过氧化可生成萘醌(S)-17,(S)-17在LED光(448 nm)照射下可生成(S)-21,去除上述的挥发物后,(S)-21经乙酰化后可生成螺环缩酮(S)-23。通过上述的一锅三步法,可以83%的总收率得到(S)-23(Scheme 3)。值得注意的是,通过HPLC分析,反应可以立体专一性的方式进行。同时,通过X-射线衍射分析,22中螺环缩酮中心的绝对立体化学为S,进一步表明了关键光化学反应的立体保留的性质(Figure 1)。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)同时,作者还对(S)-17到(S)-21的立体专一性转化,提出了一种合理的过程(Scheme 4)。在(S)-17的可能构象中,关键构象K在醌羰基附近具有氢原子。在光激发时,K经1,6-HAT过程生成双自由基L,其中(S)-17的手性信息保留为轴手性。L经快速的SET与环化后可生成N((S)-21)。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)在获得关键的砌块(S)-22之后,作者对EG3进行了相应的全合成(Scheme 5)。(S)-22在H2、Pd/C条件下进行氢化,可去除苄基和溴原子,可以94%的收率得到苯酚16。16在NaBH4条件下进行还原(收率为90%),再在PhI(OCOCF3)2条件下反应(收率为41%),可获得醌23。23在Dess-Martin高碘酸钠条件下进行氧化,可生成不稳定的酮24,24在无硅胶色谱的情况下用于下一步合成Preussomerin EG1(3)。同时,23在Dess-Martin氧化条件下进行氧化,再于K2CO3、MeOH条件下进行1,4-加成反应,可以两步85%的收率得到Preussomerin EG3(5)。EG3(5)的所有谱图数据与天然产物的文献数据一致。此外,通过X-射线衍射分析进一步验证了该结构。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)紧接着,作者对合成3的反应条件进行了筛选(Table 3)。以24为底物,在K2CO3、MeOH条件下-40 oC反应,反应6 h,但仅以41%的收率得到3,不适合实际的应用。(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)最后,作者对(-)-Preussomerin EG1和EG2的全合成进行了研究(Scheme 6)。以(-)-Preussomerin EG3(5)作为底物,在TMSOTf、Et3N条件下进行反应,再于PPTS条件下进行水解,可以两步83%的收率得到(-)-Preussomerin EG1(3)。合成3的所有谱图数据与文献中的一致。3在t-BuOOH、TBD条件下进行立体选择性环氧化反应,再于Zn、AcOH条件下进行还原开环反应后,可以两步88%的收率得到(-)-Preussomerin EG2(4)。合成4的所有谱图数据与文献中的一致。
东京工业大学Keisuke Suzuki课题组开发了一种萘醌衍生物的光化学反应,涉及1,6-HAT的过程。其中,萘醌上取代基邻位的溴原子通过熵效应使1,6-HAT变得容易。底物范围和限制与取代模式相关联,光化学反应以立体特异性方式(保留)进行。同时,作者通过该策略还实现了Preussomerins EG1、EG2和EG3的首次对映选择性全合成。
文献详情:
Yoshio Ando*, Daichi Ogawa, Ken Ohmori, Keisuke Suzuki*. Enantioselective Total Syntheses of Preussomerins: Control of Spiroacetal Stereogenicity by Photochemical Reaction of Naphthoquinone via 1,6-Hydrogen Atom Transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2022