Preussomerins的不对称全合成-东京工业大学-上海善施科技

近日，东京工业大学Keisuke Suzuki课题组首次报道了Preussomerins EG₁、EG₂和EG₃的对映选择性全合成。其中，该过程的关键之处在于立体专一性光化学反应，涉及1,6-氢原子转移以实现C-H→C-O键的立体保留取代，实现了螺环缩酮（spiroacetal）手性中心的控制。

文章链接DOI：10.1002/anie.202213682

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Spiroxins 1-2与Preussomerins 3-5是螺二氧萘类（spirodioxynaphthalenes）的成员，也是一种具有潜在生物活性的高氧代萘醌二聚体（Scheme 1）。由于三重相连的双萘醌骨架，导致分子的复杂性增加，使其合成极具挑战。值得注意的是，1和2由一个C-C键和两个C-O键相连，而3-5由三个C-O键相连。前期，Suzuki课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11460; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12507.）首次报道了1和2的不对称全合成，涉及萘醌A的光化学反应，并实现了螺醚手性中心控制。其中，A中的苄基C-H键被D中的内部C-O键取代，并通过以下机理进行立体化学的保留：A在光激发下进行1,5-HAT生成双自由基B，B经SET生成两性离子C，C经环化生成环醚D。这一过程可视为分子内氧化还原反应，其中苄基氧化水平增加，醌被还原。近日，东京工业大学Keisuke Suzuki课题组报道了以萘醌E为底物，涉及通过1,6-HAT进行立体专一性光化学反应，首次实现了Preussomerins EG₁、EG₂和EG₃的对映选择性全合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以O-苄基胡桃醌6作为底物，进行了相关光化学反应的研究（Table 1）。研究表明，虽然6可在荧光照射下获得所需的产物8，收率为15%，但反应长达5天。作者认为，光化学反应的低效率可以归因于缺少反应性构象I（R=H），其中苄基C-H键位于醌羰基附近。同时，J是一种非活性构象：即使光活化，由于空间上的不利排列，由J生成的激发态也不会产生作用，并且会驰豫到基态。受到早期Baldwin课题组（J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 167.）报道的启发，作者选择了在底物中引入溴原子（9a）。当9a在荧光照射下反应时，可将反应时间缩短至2天，且收率可提高至80%。同时，当使用LED（448 nm）作为光源，可进一步将反应时间缩短至20 min，收率为84%。此外，当使用LED（448 nm）作为光源，对于非溴化底物6，也能在2 h内完成反应，但收率较低。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

受上述结果的启发，作者对光化学反应中溴代萘醌的底物范围进行了研究（Table 2）。考虑到溴代萘醌9b-l对室内光的潜在不稳定性，它们是在光反应之前由相应的萘13b-l制备。同时，由于所得产物对空气不稳定，通过用硫酸二甲酯处理将其分离为相应的甲基醚11b-l。通过对底物的大量研究后发现，除了R为CN之外，其余底物均可顺利反应，获得相应的产物11b-l，收率为25-84%。

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在考察了底物范围之后，作者开始对Preussomerin EG₁（3）的合成进行了研究（Scheme 2）。通过逆合成分析发现，3中的双螺环缩酮可由醌15经分子内醌/氢醌氧化还原反应合成，苯醌15可由苯酚(R)-16经氧化反应合成，(R)-16可由(S)-17经光化学反应合成，(S)-17可由(R)-18和19经Mitsunobu反应合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以(R)-18和萘酚19在ADDP、Bu₃P条件下进行Mitsunobu反应，可以83%的收率得到四氢萘(S)-20。通过在CH₃CN中重结晶，可使ee>99%。(S)-20通过氧化可生成萘醌(S)-17，(S)-17在LED光（448 nm）照射下可生成(S)-21，去除上述的挥发物后，(S)-21经乙酰化后可生成螺环缩酮(S)-23。通过上述的一锅三步法，可以83%的总收率得到(S)-23（Scheme 3）。值得注意的是，通过HPLC分析，反应可以立体专一性的方式进行。同时，通过X-射线衍射分析，22中螺环缩酮中心的绝对立体化学为S，进一步表明了关键光化学反应的立体保留的性质（Figure 1）。

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同时，作者还对(S)-17到(S)-21的立体专一性转化，提出了一种合理的过程（Scheme 4）。在(S)-17的可能构象中，关键构象K在醌羰基附近具有氢原子。在光激发时，K经1,6-HAT过程生成双自由基L，其中(S)-17的手性信息保留为轴手性。L经快速的SET与环化后可生成N（(S)-21）。

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在获得关键的砌块(S)-22之后，作者对EG₃进行了相应的全合成（Scheme 5）。(S)-22在H₂、Pd/C条件下进行氢化，可去除苄基和溴原子，可以94%的收率得到苯酚16。16在NaBH₄条件下进行还原（收率为90%），再在PhI(OCOCF₃)₂条件下反应（收率为41%），可获得醌23。23在Dess-Martin高碘酸钠条件下进行氧化，可生成不稳定的酮24，24在无硅胶色谱的情况下用于下一步合成Preussomerin EG₁（3）。同时，23在Dess-Martin氧化条件下进行氧化，再于K₂CO₃、MeOH条件下进行1,4-加成反应，可以两步85%的收率得到Preussomerin EG₃（5）。EG₃（5）的所有谱图数据与天然产物的文献数据一致。此外，通过X-射线衍射分析进一步验证了该结构。

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紧接着，作者对合成3的反应条件进行了筛选（Table 3）。以24为底物，在K₂CO₃、MeOH条件下-40 ^oC反应，反应6 h，但仅以41%的收率得到3，不适合实际的应用。

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最后，作者对(-)-Preussomerin EG₁和EG₂的全合成进行了研究（Scheme 6）。以(-)-Preussomerin EG₃（5）作为底物，在TMSOTf、Et₃N条件下进行反应，再于PPTS条件下进行水解，可以两步83%的收率得到(-)-Preussomerin EG₁（3）。合成3的所有谱图数据与文献中的一致。3在t-BuOOH、TBD条件下进行立体选择性环氧化反应，再于Zn、AcOH条件下进行还原开环反应后，可以两步88%的收率得到(-)-Preussomerin EG₂（4）。合成4的所有谱图数据与文献中的一致。

东京工业大学Keisuke Suzuki课题组开发了一种萘醌衍生物的光化学反应，涉及1,6-HAT的过程。其中，萘醌上取代基邻位的溴原子通过熵效应使1,6-HAT变得容易。底物范围和限制与取代模式相关联，光化学反应以立体特异性方式（保留）进行。同时，作者通过该策略还实现了Preussomerins EG₁、EG₂和EG₃的首次对映选择性全合成。

文献详情：

Yoshio Ando*, Daichi Ogawa, Ken Ohmori, Keisuke Suzuki*. Enantioselective Total Syntheses of Preussomerins: Control of Spiroacetal Stereogenicity by Photochemical Reaction of Naphthoquinone via 1,6-Hydrogen Atom Transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2022