Angew：催化光诱导分子内脱羧/磺酰基sp3烯丙基化反应
摘要：西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin课题组发展了新颖的亚磺酸盐/光氧化还原双催化体系，在温和条件下高效实现了分子内脱羧sp3烯丙基化反应
Saegusa和Tsuji在20世纪80年代开创性地报道了钯催化烯丙基β-酮酯的脱羧偶联反应，其可以高效、快速地实现一系列烯丙基骨架化合物的合成（Scheme 1）。由于烯烃可以作为重要的合成子广泛应用于有机合成转化中，因此此类合成转化在药物化学和全合成中得到了广泛的应用。尽管目前此领域的发展已经取得了一定的进展，但其主要局限于低价过渡金属催化且官能团兼容性差。因此，发展一种通用的合成策略实现脱羧烯丙基化反应在合成化学上具有重要的意义。最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin课题组发展了新颖的亚磺酸盐/光氧化还原双催化体系，在温和条件下高效实现了分子内脱羧sp3烯丙基化反应。此外，该策略可以扩展到自由基脱磺酰基sp3烯丙基化反应中。该反应利用廉价易得的催化剂和起始原料，快速实现了一系列烯丙基结构骨架化合物的构建。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202304084上（Scheme 2）。作者认为此转化应该通过如下机理进行的：首先，亚磺酸盐通过单电子氧化形成磺酰基自由基，并与双键加成得到中间体A；随后，中间体A通过自由基裂解实现C(sp3)-O的断裂，并通过释放二氧化碳得到开壳中间体C和烯丙基砜中间体D（D可以作为π-烯丙基金属物种的合成等价物）。另一条可供选择的机理途径为中间体A通过单电子还原得到碳负离子中间体B，随后其可以通过E1cb过程释放瞬态的羧酸盐，并通过光催化的氧化脱羧得到中间体C。除此之外，缺电子烯丙基酯（R = CO2R, CN）通过硫杂迈克尔加成过程也可以得到中间体B。最后，中间体C与中间体D发生Giese类型的加成得到目标产物并再生催化剂。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以1a作为模板底物进行了反应尝试（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (0.1 mmol), NaSO2Ph (20 mol%), PC-1 (1 mol%), 在DMF (0.1 M)中451 nm蓝光照射下20°C 反应14小时，可以以62%的分离产率得到脱羧sp3烯丙基化产物2a（Table 1, entry 1）。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）随后，作者对此转化的底物适用性进行了考察。实验结果得出此脱羧sp3烯丙基化反应具有良好的底物适用性，可以35-79%的产率得到相应的产物。此外，此转化对贝扎布特，环丙贝特，曲洛芬，吉非贝齐，双氯芬酸，萘普生（bezafibrate、ciprofibrate、trolox、gemfebrozil、diclofenac、naproxen）等多种生物活性分子同样具有良好的兼容性。值得注意的是，当将此转化放大规模合成时仍可以以相当的产率得到相应的产物2b（5 mmol, 73% VS 0.2 mmol, 74%）（Scheme 3）。接下来，作者探索了此方法与Tunge课题组（Chem. Eur. J. 2015, 21, 18589）发展的钯催化反应方法进行了比较。实验结果得出Tunge小组发展的体系对非取代的烯丙基（3k）具有更好的兼容性，而此方法对酯（2a）、硼酸酯（3a）以及苯乙烯（3c）则有更好的兼容性（Scheme 4）。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）受到上述实验结果的启发，作者继续探索了利用此策略实现脱磺酰基烯丙基化反应。当使用4a (1.0 equiv), NaSO2Ph (20 mol%), AgNO3 (5 mol%), K2S2O8 (20 mol%), DMSO (0.025 M)，在40°C中反应，可以以51%的产率得到目标产物4c。此外，此体系对羟基、酯基、糖苷以及苄基砜等基团和骨架均具有良好的兼容性，以27-56%的产率得到相应的产物4d、4e、4f-4h。对于此转化，作者推测可能是首先通过A’发生的自由基裂解并放出二氧化硫生成碳自由基，随后其通过与烯丙基砜作用从而得到磺酰基烯丙基化产物（Scheme 5）。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）为了证明此转化的实用性，作者进行了多种合成转化。作者利用苯丙氨酸衍生的产物2b，分别实现了脱Boc保护（5a·HCl）、水解（5b）、缩合（5c）、还原胺化（5d）、钯催化环化（5e）等转化过程，从而证明了利用此反应在从氨基酸到含氮杂环转化过程中的应用潜力（Scheme 6）。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）总结：西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组发展了新颖的亚磺酸盐/光氧化还原双催化体系，在温和条件下实现了分子内脱羧sp3烯丙基化反应。此外，该策略可以扩展到自由基脱磺酰基sp3烯丙基化反应中。为具有较高应用价值的烯丙基骨架化合物的高效构建提供了新的思路。值得注意的是，此方法可以进行规模化合成，且合成出的产物可以进行多样合成转化证明了此转化的实用性。Franz-Lucas Haut, Riccardo S Mega, Joan V Estornell, Ruben Martin*. Catalytic Photoinduced Intramolecular Decarboxylative and Desulfonylative sp3 Allylation Enabled by Sulfinate Salts. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202304084.
