【ACS Catal.】加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组：光诱导吡啶的C3-烷基化反应-上海善施科技

吡啶骨架在药物分子中极为常见，因此实现其位点选择性的C-H修饰，尤其是引入sp³碳片段，对优化药物的临床表现大有裨益。不过受共振和诱导效应的限制，以往的手段大多只能利用吡啶的缺电子特性在C2和C4位做文章。尽管不少含氮杂环类药物本身就带有C3位烷基片段，可要在间位实现这种非常规的烷基化，在合成上一直是个难点（Scheme 1）。虽然Wang、McNally和Studer等人借助去芳构化策略在C3位修饰上取得过进展，但如何发展直接且通用的合成方法把伯、仲、叔等sp³烷基片段引进去仍有待进一步探索。

最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（Institute of Chemical Research of Catalonian）Ruben Martin课题组报道了一种光诱导的钯催化策略，该策略利用未活化的烷基卤作为偶联配偶体，通过去芳构化的噁嗪中间体实现了吡啶的间位烷基化。该方法提供了一条实用途径，能够快速且可靠地在吡啶环的C3位引入伯、仲以及叔烷基片段，并可用于复杂含氮芳杂环衍生物的位点选择性多样化修饰。相关成果发表在ACS Catal. 2026, DOI: 10.1021/acscatal.6c05126上（Scheme 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以噁嗪1a与溴代环己烷2a作为模板底物对此转化展开了探索究（Table 1）。其中，噁嗪1a可由母体吡啶经一步反应大规模制得。通过一系列条件筛选，作者发现当以1,4-二氧六环为溶剂，使用Pd(OAc)₂ (10 mol%)、PPh₃ (60 mol%) 和 Cs₂CO₃ (1.5 equiv)，在30℃和蓝光LEDs (451 nm) 照射下反应。随后经水解后处理（导致吡啶核再芳构化），化合物3a的分离产率达到78%（entry 1）。控制实验表明，所有反应参数对于该反应的进行均至关重要（entry 13）。

接下来，作者探索了此光诱导钯催化吡啶间位烷基化方法的普适性。如Table 2所示，一系列未活化烷基溴均能很好地适用于该反应，并以极高的C3位点选择性得到目标产物。值得注意的是，无论使用伯、仲还是叔烷基溴作为底物均能得到相近的产率。这表明该策略不受所用烷基卤代物位阻差异的影响。该间位烷基化反应的化学选择性主要体现在对酮（3i和3m）、烯烃（3t）、酰胺（3g和3s）或腈（3q）等官能团均能兼容。即便是游离醇（3r）的存在也不影响有效的C3-烷基化反应。如化合物3o−3p所示，此转化可以在卤素存在下进行，从而为通过传统金属催化偶联反应进行进一步的衍生化留有充足空间。此外，该方法的合成实用性还通过成功引入源自吉非贝齐（gemfibrozil, 3v）、胆固醇（cholesterol, 3w）和海柯皂苷元（hecogenin, 3x）的烷基片段得到了进一步证明。

接下来，作者将注意力转向含氮芳杂环骨架对目标间位烷基化反应的影响。尽管大家认为使用C2位和C4位取代的吡啶可能会削弱整体C3-烷基化的位点选择性，但事实并非如此。实际上，化合物3y−3zd均以良好的产率获得，为具有专一C5选择性的多取代吡啶提供了一个有用的合成策略。然而需要注意的是，在C2或C4位引入炔烃、卤素或氰基则无法被反应体系兼容。有趣的是，引入富电子噻吩基团并未干扰吡啶核上的sp²−sp³键形成（3za）。此外，该策略可以同样容易地扩展到喹啉（3zg−3zh）和1,8-萘啶（3zi）骨架，从而凸显了该方法在多种含氮芳杂环核心中的广泛适用性。

此外，作者还将该技术应用于复杂的含氮芳杂环中间体。多种具有不同取代模式和官能团的结构多样的含氮芳杂环均可作为底物。如氯雷他定（3zk）、雌酮衍生物（3zl）、帕拉帕奈前体（3zm）、甲吡酮（3zn）、维莫德吉（3zo）、阿扎那韦前体（3zp）、尼可刹米（3zq）和伊马替尼类衍生物（3zr）等均表现出专一的C3位点选择性。

接下来，作者探索能否实现从母体吡啶出发，将中间体噁嗪的生成过程进行串联。如Scheme 3所示，此方法确实可行，且可以以50%的产率制得3a。尽管产率低于Table 1所示，但从操作角度来看，能够一锅法将母体吡啶转化为3a仍是一个很大的优势。随后，作者从1a出发构建双官能团化吡啶4和5。前者是通过在再芳构化之前，用N-溴代琥珀酰亚胺和三甲基氯硅烷捕获烷基化噁嗪中间体得到的，而后者则可在碱性条件下与Et₃SiBPin反应获得。此外，作者在McNally等人的条件下将由吡啶和溴代环戊烷生成的3zs与PPh₃、Tf₂O及DBU反应，生成了化合物6。随后经过串联的Minisci烷基化/氘代反应，从3zs出发以43%的总产率得到了三官能团化吡啶7。

为了深入理解反应机理，作者探索了吡啶与6-溴-1-己烯的C3-烷基化反应（Scheme 4）。值得注意的是，该反应仅生成了产物8，这表明反应过程中涉及开壳中间体的参与。随后，作者通过在1a与2a的反应中加入TEMPO并观察到了相应的环己基-TEMPO加合物的生成，这一推测得到了进一步证实。利用DMPO进行的自旋捕获实验以及Stern-Volmer荧光研究也为开壳物种作为中间体提供了更确凿的证据，证实了光激发态Pd(PPh₃)₄向2a进行单电子转移的可行性。此外，作者在1a与2a反应生成9的过程中测得的低量子产率，有力地排除了自由基链式增长机理的可能性。综上所述，作者认为反应经历如下过程：首先，光激发态Pd(PPh₃)₄*首先向2a发生单电子转移，随后生成的Pd(I)物种结合到二烯骨架上，紧接着开壳物种加成到π体系上。最后经历β-氢消除可能生成化合物9（该化合物经水解后处理易于转化为3a），从而为在Cs₂CO₃存在下再生循环中的Pd(0)物种奠定了基础。

西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组开发了一种位点选择性的光诱导策略，以未活化烷基卤为偶联配偶体，从而简化了C3位烷基化吡啶的合成途径。该方法具有操作简便和模块化的特征，能够高效实现伯、仲甚至叔烷基溴的偶联。该方法的广泛普适性证明了该技术在药物化学和药物发现项目中的潜在应用价值。

论文信息：

Wei Du, Shuai Zhang, Álvaro Velasco-Rubio, and Ruben Martin*

Photoinduced C3-Alkylation of Pyridines with Unactivated Alkyl Halides

ACS Catal. 2026, https://doi.org/10.1021/acscatal.6c05126.

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