【ACS Catal. 】四川大学余达刚教授团队: 可见光催化喹啉的连续二聚-骨架重排转化-上海善施科技

通过喹啉类化合物的骨架编辑高效构建吲哚类化合物对药物开发具有重要意义，然而，现有方法需要对喹啉进行预活化或需要使用当量还原剂。基于此，四川大学余达刚教授团队开发了可见光催化策略，通过喹啉的连续单电子还原-二聚-骨架重排过程，实现了吲哚-甲基喹啉类化合物的高效构建。相关成果近期发表于期刊ACS Catal.

氮杂芳烃类化合物是许多药物分子、天然产物和功能材料的核心结构，其后期修饰对药物开发具有重要意义。常用方法是在不改变核心骨架的情况下，通过氮杂芳烃的C-H键官能团化反应实现多种官能团的引入。此外，通过骨架编辑可以选择性实现氮杂芳烃骨架上的原子替换、删除或插入，同时保留重要官能团结构。近年来，通过喹啉的骨架编辑实现吲哚类化合物的高效构建得到了快速发展，主要包括两种途径：（1）喹啉预活化-扩环生成七元环中间体，随后经历光解、酸解或溶剂解等途径发生缩环反应生成吲哚；（2）利用光催化途径产生氢自由基，随后与喹啉发生自由基加成以及Neophyl型重排生成吲哚。然而，通过喹啉的骨架编辑构建喹啉与吲哚双骨架分子的相关策略仍有待发展。基于此，本文设想能否通过喹啉连续单电子还原-二聚-缩环策略实现吲哚-甲基喹啉类衍生物的高效合成。

以2-苯基喹啉作为模型底物，经过系列反应条件优化，作者发现使用1 mol%的fac-Ir(ppy)₃作为光催化剂，p-MeOC₆H₄SH作为共催化剂，K₂CO₃作为碱，DMF作为溶剂时，以450 nm蓝光作为反应光源，能够以80%的分离收率得到目标产物。控制实验表明，光照、硫酚和碱对该反应都是必须的。此外，作者发现不加入光敏剂时仍可以观察到少量产物生成，这可能是硫酚盐和喹啉之间会形成电子供体-受体（EDA）络合物诱发该反应。

图1. 条件筛选（来源：ACS Catal.）

该反应对不同的C2-取代喹啉都有广泛的适用性，C2-芳基、杂芳基（如吡啶、吡咯、呋喃和噻吩）、酯基、酰胺以及烷基取代的喹啉均可顺利发生反应，且对多种官能团（如甲氧基、胺或者氮杂环、氟、三氟甲基、氧杂环等）具有良好的耐受性。

图2. 底物拓展（来源：ACS Catal.）

随后，作者进行了一系列机理研究。自由基抑制实验表明反应可能经历了自由基过程；荧光淬灭实验表明该反应由硫酚盐淬灭激发态光敏剂启动；而CV测试结果则表明还原态光敏剂可以单电子还原喹啉底物生成相应自由基阴离子物种。此外，作者发现该反应体系中可以分离得到脱氢偶联副产物，并且该副产物能够在类似条件下转化为目标产物。最后，作者通过氘代实验证实了缩环的碳原子是来自于底物喹啉的C3位。

图3. 机理实验（来源：ACS Catal.）

基于机理实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理：激发态光敏剂fac-Irˡˡˡ(ppy)₃*被硫酚盐还原淬灭得到fac-Irˡˡ(ppy)₃和硫自由基。然后，fac-Irˡˡ(ppy)₃单电子还原喹啉为喹啉自由基阴离子，随后进攻另一分子喹啉得到二聚的中间体。二聚中间体经过氧化-重排等过程得到缩环的苄基自由基中间体，并进一步经历还原质子化得到目标产物。

图4 可能的机理循环（来源：ACS Catal.）

本研究利用可见光催化体系，实现了喹啉的连续单电子还原-二聚-骨架重排，高效构建了一系列吲哚-甲基喹啉类化合物。初步机理实验表明，缩环的碳原子来自于喹啉底物的C-3位。该反应具有反应条件温和，官能团兼容性好等优点，不仅为合成吲哚-甲基喹啉类化合物提供了一种高效路径，也为喹啉的骨架编辑提供了一种全新策略。

衷心感谢国家自然科学基金委、四川省科学基金和四川大学的经费支持，同时感谢四川大学分析测试中心王晓燕老师以及化学学院化学专业实验室综合训练平台李静老师、邓冬艳老师的测试支持。

余达刚教授，博士毕业于北京大学，导师是施章杰教授。随后在德国洪堡基金的资助下，在德国明斯特大学开展博士后研究，合作导师为德国科学院院士Prof. Frank Glorius。2015年入职四川大学化学学院担任教授，2022年获国家杰出青年基金资助。独立工作以来，以通讯作者身份在Nature、Nature Catal.、Nature Synth.、Acc. Chem. Res.、Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nature Commun.、Sci. Bull.、Chin. J. Catal.、CCS Chem.、Sci. China Chem.、Chin. Chem. Lett.和Chin. J. Chem.等学术刊物上发表学术论文100余篇。

课题组主要研究方向：绿色有机合成化学（二氧化碳利用、可见光催化、电化学）、过渡金属催化方法学（铜、镍等廉价金属催化）、功能分子构建新方法研究（重要杂环、羧酸合成）。