清华大学罗三中团队：钴催化烯烃氘化反应
2023-01-10
摘要：作者发展了一种可见光促进的钴催化烯烃直接氘化策略。该策略以廉价的氘水作氘源，具有操作简单、经济性高等优点。并普适于各种2-芳基丙烯、芳基乙烯、烷基烯烃以及复杂分子的后期修饰
近日，清华大学罗三中团队发展了一种烯烃与氘水的氢氘交换策略，在光和钴协同催化下，实现了多种类型烯烃的直接氘化反应。该策略可以方便地进行克量级制备以及应用于复杂分子的后期修饰。机理研究显示该反应是通过原位产生的Co(III)-H与烯烃多次可逆加成消除过程进行的，Co(III)-H的酸性使其能够快速地进行质子交换，最终取得优异的氘代率。
与廉价氘源直接氢氘交换是合成具有高附加值氘代化合物最为直接、高效的方法。由于传统C-H键的热稳定性，通常需要一个可逆的催化体系来实现特定位点的氢氘交换。为此，开发新的催化策略以实现更具有挑战性的C-H键活化显得尤为重要。肟配位的Co(III)-H是一类多功能的活性催化中间体，广泛应用于光解水放氢以及烯烃氢官能化反应中，近年来还陆续实现了烯烃异构化以及脱氢官能化反应。在前期的研究中，罗三中等人注意到原位产生的Co(III)-H存在与烯烃的快速地可逆加成/消除过程。考虑到该中间体具有合适的酸性(pKa = 10–14)，因此，有望实现对烯烃的直接氢氘交换（图1）。
本文亮点：
鉴于此，作者以Ir(ppy)2dtbbpyPF6/二异丙基乙胺作为光催化还原体系，双肟配位钴3a作为钴催化剂，在D2O作为氘源的条件下，最终以99%的分离产率和97%的氘代率实现了2-芳基丙烯1a的烯丙基全氘化。
在获得了最优条件后，作者对底物范围进行了考察（图2）。对于2-芳基丙烯类底物，芳环上连有各种吸电子基、供电子基以及双取代底物都能获得优异的产率以及氘代率(2a-2s)。杂芳基取代的底物以及1,1-双取代烯烃同样能够顺利反应(2t, 2u, 2aa-2ak)。值得说明的是，当Salen配位的钴3d作催化剂时，烷基烯烃(2w)同样能够取得99%产率和91%氘代率。对于苯乙烯类底物，将氘源换为DMF/MeOD后也能顺利进行(2al-2av)。β-甲基苯乙烯以及肉桂醇衍生物等非末端烯烃在该条件下同样能够顺利得到相应的单氘代产物(2ax-2bd)，底物上的游离羟基对反应活性没有明显影响。对于共轭二烯(2be)，氢氘交换只选择性地发生在末端位置。
图2. 芳基烯烃底物范围
对于α-烷基取代的末端烯烃，该体系同样能够很好地兼容，反应最终会异构为热力学上更稳定的非末端产物（图3）。含有六元环外双键的底物专一地生成单氘代异构化产物(5e, 5f)，而五元环外双键底物的整个烯丙位都有氘代(5g)。随后，作者还尝试了天然产物和药物分子衍生物的后期氘代修饰，葡萄糖(2x)、雌酚酮(2z)、非诺贝特(2aj)以及多种甾体衍生物(5h, 5i)等都可以很好地兼容，以优异的结果将氘并入相应位点。
图3. 氘代异构化反应底物范围
为了证明反应的实用性，作者随后进行了克量级制备实验（图4）。对于二苯乙烯1aa，在20 mmol规模下，即使减少催化剂和氘水的用量，同样能取得优异的结果。此外，反应后体系中的氘水通过简单萃取、蒸馏等操作即可以高效地回收，利用回收的氘水进行二次反应，活性也没有明显下降。对于其它芳基以及烷基底物，克量级规模下也都表现出良好的活性。
图4. 克量级实验
机理方面，自由基开环实验显示该反应是通过自由基过程进行的（图5, I）。当用烷基钴3e作催化剂时，在不加光敏剂的条件下也能取得12%的氘代率，增加碱的用量或者换用碱性更强的DABCO后，氘代率有明显提升。这些结果证实了Co(III)-H催化的历程，同时也说明了碱可以促进氢氘交换（图5, II）。光控实验显示该反应只能在光条件下进行，说明光照在后续可逆加成/消除过程也是必要的（图5, III）。
图5. 机理探究
基于上述实验以及相关文献调研，作者提出了一种合理的催化循环过程（图6）。首先通过光催化氧化DIPEA产生具有催化活性的Co(III)-H物种，随后在碱的促进下与体系中的氘源进行氢氘交换得到Co(III)-D物种。该物种与烯烃在光照条件下通过多次可逆的加成/消除过程，最终高效地将氘原子引入到底物中。
综上所述，作者发展了一种可见光促进的钴催化烯烃直接氘化策略。该策略以廉价的氘水作氘源，具有操作简单、经济性高等优点。并普适于各种2-芳基丙烯、芳基乙烯、烷基烯烃以及复杂分子的后期修饰。此外，该策略还可以方便地进行克量级制备，非常适用于氘代药物的研发中。
文章详情：
Visible Light Promoted Direct Deuteration of Alkenes via Co(III)–H Mediated H/D Exchange
Zongbin Jia and Sanzhong Luo*
Cite this by DOI：10.31635/ccschem.022.202202476
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