【JACS Au】瑞士苏黎世大学Cristina Nevado课题组：光催化烯烃的不对称远程1,5-双官能团化反应-上海善施科技

近日，瑞士苏黎世大学Cristina Nevado课题组报道了一种光氧化还原催化烯烃的不对称远程1,5-双官能团化反应，该反应将乙烯基环丙烷的张力-释放（strain-release）开环与立体控制性亚磺酰基（sulfinyl）-Smiles重排相结合。这种多步自由基级联反应规避了动力学不利的氢原子转移路径，实现了精准的位点选择性与优异的对映选择性。该体系兼容硫中心和碳中心自由基，可在温和条件下高效合成对映体富集的α-芳基γ,δ-不饱和酰胺及其衍生物。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.6c00241）。

烯烃的双官能团化反应能够同时在C=C π体系上引入两个不同的官能团，从而快速提升分子复杂度。目前，基于双电子与单电子过程的烯烃1,2-双官能团化反应，已取得重大进展。然而，对于烯烃的远程不对称双官能团化反应，仍有待进一步的探索。乙烯基环丙烷（VCPs）是一类优势碳合成子，其特征为兼具张力三元环结构与附加的烯烃单元。在著名的乙烯基环丙烷-环戊烯重排及环加成反应中得到了广泛的研究，近年来其开环反应性更通过离子型路径被广泛用于构建直链或支链不饱和骨架。在自由基领域，VCPs常作为自由基探针，用于烯烃双官能团化反应的机理研究。近年来，少数研究实例揭示了其在远端位点手性构建中的应用潜力，从而实现了不对称远程1,5-双官能团化反应（Scheme 1A）。然而，此类策略常存在底物范围窄、立体选择性难以控制等难题。近日，瑞士苏黎世大学Cristina Nevado课题组通过协同利用乙烯基环丙烷（VCPs）与立体控制性亚磺酰基-Smiles重排，实现了光催化烯烃的远程对映选择性1,5-双官能团化反应（Scheme 1B）。相较先前方法，该多步自由基级联反应展现出更优的立体控制水平，同时兼容硫中心与碳中心自由基，从而在温和条件下高效合成多种对映体富集的α-芳基γ,δ-不饱和酰胺衍生物。

首先，作者以N-苄基-N-((S)-对甲苯亚磺酰基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺底物（1.1）与Ts-Cl作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Scheme 2A）。筛选结果表明，当以Ir(ppy)₃作为光催化剂，Na₂HPO₄作为碱，丙酮作为溶剂，白色LEDs作为光源，在25℃下反应，可以76%的收率得到α-芳基酰胺产物（2.1），er为99:1。控制实验结果表明，光照与光催化剂均为实现有效反应的必要条件（Scheme 2B）。在自由基抑制剂存在下，观察到收率显著下降，进一步证明了自由基的机理。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 2C）。首先，在可见光照射下，光催化剂受激发，于自由基前体存在下发生单电子氧化，释放出活性自由基（R•）。该自由基加成至起始原料1的双键末端，产生的自由基中间体I通过自发均裂C-C键断裂发生解离（此过程由环张力释放驱动），形成远端碳中心自由基II。新生成的中间体II经历亚磺酰基-Smiles重排反应，其中芳基基团以高度立体保真度发生迁移。随后，通过脱亚磺酰基步骤完成光催化循环，以高效且高度对映选择性的方式得到远程双官能团化产物。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 1）。首先，当底物（1）中的Ar为不同取代的芳基、萘基和噻吩基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2.1-2.9，收率为49-76%，er为88:12-99:1，dr为3:1-6:1。当底物（1）中的R¹为不同取代的苄基、甲基与丙基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物2.10-2.12，收率为63-86%，er为95:5-98:2，dr均为6:1。其次，含有异丙烯基的底物以及含有2-甲基取代的乙烯基环丙烷单元的底物，也是合适的底物，如2.13和2.14。此外，一系列自由基前体，如磺酰基酰氯衍生物、酰胺衍生物、芳香族二硫化物等，均可顺利进行反应，获得相应的产物2.15-2.33，收率为40-80%，er为97:3-99:1，dr为5:1-7:1。

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，放大规模实验，同样可以77%的收率得到产物2.1，er为98:2，dr为6:1。其次，合成的产物还可进行多种衍生化实验，如催化氢化反应、内酯化反应、去苄基化反应、偶联反应等，获得相应的衍生物3.1-3.4，收率为27-98%，er为93:7-99:1。

瑞士苏黎世大学Cristina Nevado课题组通过协同利用乙烯基环丙烷（VCPs）与立体控制性亚磺酰基-Smiles重排，实现了光催化烯烃的远程对映选择性1,5-双官能团化反应，合成了一系列对映体富集的α-芳基γ,δ-不饱和酰胺衍生物，具有温和的反应条件、广泛的底物范围、出色的官能团耐受性以及高度的立体选择性等特点。

论文信息：

Remote 1,5-Difunctionalization of Alkenes via a Sulfinyl-Smiles Rearrangement and Vinylcyclopropane Ring-Opening Cascade

Yawen Hu, Klorenta Nitaj, Cristina Nevado

JACS Au . doi：10.1021/jacsau.6c00241

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