【ACS Catal.】纽约大学Parasram：光致变色肟导向基团，用于C(sp²)−H/C(sp³)−H键的可控官能团化反应-上海善施科技

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近日，美国纽约大学Marvin Parasram团队开发了一种采用肟醚作为光致变色导向基团（photochromic directing groups），实现了在空间及本质差异的C(sp²)−H/C(sp³)−H键的可控官能团化反应。该方法采用半两锅法（semi-two-pot）策略，通过钯催化C(sp²)−H键氧化、光异构化及钯催化C(sp³)−H键芳基化反应，可以高度的选择性和可控性方式合成双官能团化肟衍生物。值得注意的是，本研究首次阐明高价碘试剂作为串联亲电试剂用于C−H双官能团化的罕见案例。通过热力学调控可实现官能团化顺序的可逆转换，从而构建完整的导向基团控制C−H双官能团化平台。相关研究成果发表在ACS Catal.上。

C−H键在大多数有机分子中普遍存在。因此，C−H键官能团化（特别是过渡金属催化下的反应）已成为合成化学中的新兴领域。大量后期C−H官能团化反应的案例已被应用于多种生物活性分子和天然产物的合成中。现有方法主要依赖导向基团（DGs）实现位点选择性的C−H官能团化。根据被活化C−H键的性质及转化反应的合成效用，目前存在多种类型的导向基团，如单齿或双齿配体。在大多数情况下，导向基团呈平面刚性结构，这种特性既限制了方向控制，又促使特定C−H位点优先发生官能团化反应。对于大多数导向C-H官能团化过程而言，导向基团（DG）与过渡金属结合，使得邻近的C-H键能够通过直接插入或协同金属化-去质子化（CMD）机理得以活化（Scheme 1A, top）。然后，形成的金属杂环中间体通过与亲电试剂（R-X）反应，或通过与亲核试剂的转金属化作用，发生官能团化反应，最终得到C-H官能团化产物。然而，当存在单一导向基团和不同亲电试剂时，对空间上不同的两个C-H键进行双重官能团化变得愈发困难（Scheme 1A, bottom）。由于无法精确控制导向基团，通常会导致生成C-H官能团化混合产物。此外，光致变色性（Photochromism）是指共轭有机分子在不同波长光激发下发生可逆结构变化的能力（Scheme 1B）。基于此现象，Parasram团队假设：‌具有固有光致变色特性的导向基团能够在可见光或热刺激条件下，实现对非对称导向C-H双官能团化反应的空间控制（Scheme 1C）。‌控制导向基团方向性的能力，将允许对空间位置上不同的C-H键进行受控的位点选择性官能团化，从而有效地实现有机分子的多功能化。受到此类相关研究报道的启发，近日，美国纽约大学Marvin Parasram团队开发了一种采用肟醚作为光致变色导向基团，实现了钯催化C(sp²)−H/C(sp³)−H键的可控性双官能团化反应（Scheme 1D）。其中，该反应涉及采用易得的高价碘试剂作为串联亲电试剂，分步活化两类碳氢键，最终高效构建双官能团化肟衍生物。

（Scheme 1，图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以肟衍生物(E)-1a作为模型底物，对钯催化C(sp²)−H键氧化、光异构化及钯催化C(sp³)−H键芳基化反应的条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，钯催化C(sp²)−H键氧化最佳条件为：以Pd(OAc)₂作为催化剂，PhI(OAc)₂（PIDA）作为氧化剂，HFIP作为溶剂。光异构化最佳条件为：噻吨酮（TX）作为光敏剂，405 nm LED作为光源，MeOH作为溶剂。钯催化C(sp³)−H键芳基化最佳条件为：Pd(OAc)₂作为催化剂，L作为配体，AgTFA作为添加剂，HFIP作为溶剂。因此，通过上述三个串联过程，最终可以53%的收率得到双官能团化肟衍生物2a。

（Table 1，图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Table 2）。首先，当芳基肟醚衍生物中的芳基4-位或3-位含有不同电性的取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2j，收率为18-44%。然而，当肟醚衍生物中的芳基2-位含有甲基时，反应未能有效的进行，如2k。含有支链取代（甲基与芳基）的芳基肟醚衍生物，也是合适的底物，如2l（收率为38%）和2m（收率为33%）。环肟衍生物，可以44%的收率得到产物2n。含有苯并噻吩单元的杂环肟醚衍生物，仅以9%的收率得到产物2o。其次，氧代肟醚衍生物、氨基酸衍生的肟醚衍生物以及Oxime-acetimidate，也能够进行反应，获得相应的产物2p-2r，收率为30-46%。此外，当底物ArI(OR)₂中的R为-Piv、-Bz和-CH₂CF₃时，可获得相应的产物2s-2u，收率为18-47%。当底物ArI(OR)₂中的芳基上含有不同电性的取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2v-2z和2aa-2ab，收率为26-40%。(Ph)₂I(OTf)，可以22%的收率得到产物2ac。然而，TIPS-乙炔基苯碘酰酮（TIPS-EBX），未能进行反应，如2ad。

（Table 2，图片来源：ACS Catal.）

随后，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 2）。首先，基于肟衍生物(E)-1的E-型几何构型，导向基团的取向优势使肟氮原子孤对电子可直接通过钯催化的协同金属化-去质子化（CMD）机理活化β-C(sp²)−H键，形成钯环中间体3。中间体3与高价碘（HVI）亲电试剂发生氧化加成，得到Pd(IV)配合物4。配合物4经还原消除生成β-C(sp²)−H氧化产物5及副产物芳基碘（Ar−I）。其次，在噻吨酮存在下，进行光反应，可促进(E)-5经光异构化生成(Z)-6。随后，在新的钯催化条件下，(Z)-6基于导向基团的新空间取向，在β'-C(sp³)−H键发生定向CMD过程，形成Pd(II)配合物7。配合物7与第一步回收的芳基碘发生氧化加成，生成Pd(IV)配合物8。最终，配合物8经还原消除，从而获得双官能团化产物(Z)-2。

（Scheme 2，图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，通过热力学调控可实现官能团化顺序的可逆转化（Scheme 3A）。例如，在70 ℃下，使‌(Z)-1p‌经‌C(sp³)−H芳基化‌条件，随后升温至110 ℃‌并继续加热‌6小时‌，可得到反式芳基化产物(E)-9‌。值得注意的是，C(sp³)−H芳基化反应和异构化过程在一锅法中依次连续发生。‌得益于‌(E)-9‌所具有的几何构型，后续的‌C(sp²)−H乙酰氧基化反应‌得以高效进行，最终以44%的总收率‌得到化合物10‌。其次，肟产物可进行进一步的衍生化（Scheme 3B）。例如，2h可分别进行Beckmann-型重排（如11）与光诱导硝基芳烃促进的厌氧断裂反应（如12）。此外，利用该策略，可以七步7.6%的总收率得到抗心律失常药（普罗帕酮，15）（Scheme 3C）。

（Scheme 3，图片来源：ACS Catal.）

美国纽约大学Marvin Parasram团队成功实现了肟醚类化合物作为高效光致变色导向基团（DGs）的应用，并对不同C−H键进行了空间选择性双重官能团化。同时，该策略采用简易的钯催化条件、以HVI串联亲电试剂的光控官能团化以及采用有机催化光敏剂。此外，该策略涉及C(sp²)−H官能团化、光异构化及C(sp³)−H官能团化的串联过程。

论文信息：

Photochromic Oxime Directing Groups for Spatially Controlled Pd-Catalyzed C−H Difunctionalization with Tandem Electrophiles

Mahmoud R. Saleh, Mahmoud Afrasi, Ajay H. Bansode, Poulami Ghosh, Dan E. Wise, Marvin Parasram

ACS Catal. 2025

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