【Org. Lett.】华侨大学崔秀灵课题组:光催化吲哚与炔烃的去芳构化[2+2]环加成反应合成环丁烯并吲哚啉

"逃离平面性"——将平面芳香环转化为三维立体骨架——近年来已成为现代药物发现中优化分子构型、增强靶点相互作用的关键策略。然而,基态芳香结构具有稳定性,克服这些共轭体系的芳香性面临着巨大的动力学和热力学挑战。近年来,基于能量转移的光催化环加成反应已成为实现(杂)芳烃去芳构化、构建复杂三维分子的一种经济高效的策略。其中,通过光催化能量转移的吲哚的去芳构化/[2+2]环加成反应构建四元碳环并吲哚啉,已成为有机化学领域的研究热点。尽管在合成环丁烷并吲哚啉方面已取得一系列进展,然而环丁烯并吲哚啉的合成却因其更高的环张力与热力学不稳定性而更具挑战,相关研究仍较为有限,尤其是分子间反应,存在底物范围窄、反应效率低以及依赖过渡金属催化剂等问题,制约了该方向的进一步发展。
近日,华侨大学崔秀灵教授团队在光催化实现吲哚与烯烃的分子间和分子内[2+2]环加成反应/脱芳构化反应的前期研究工作的基础上(Org. Chem. Front. 2025, 12, 3177−3183;J. Org. Chem. 2025, 90, 11279− 11287),报道了一种可见光介导的、使用噻吨酮作为光催化剂的、通过能量转移过程实现的吲哚与炔烃的分子间去芳构化/[2+2]环加成反应(图1)。相关研究成果发表在Organic Letters上(DOI: 10.1021/acs.orglett.5c04075)。

图1. 吲哚与内炔烃的光催化[2+2]环加成反应(图源:Org. Lett.)
作者以N-Boc-吲哚-2-甲腈(1a)和二苯乙炔(2a)作为模板底物,通过对光催化剂、溶剂、反应物比例、催化剂负载量和反应时间的筛选,得到反应的优化条件为:TXT为催化剂(20 mol%),DCM为溶剂,1a: 2a=1 : 5,氮气氛围,常温紫光照射下搅拌反应12小时,以82%的分离收率得到目标产物3aa。确定优化的反应条件后,作者系统考察了N-Boc-吲哚-2-甲腈类化合物1和二芳基炔烃2的底物适用范围(图2)。实验结果表明,吲哚环上C5、C6及C7位带有不同电子性质取代基(供电子、吸电子、卤素等)的底物均能顺利参与反应得到相应的产物,展现出良好的官能团兼容性。但是C4位取代可能因空间位阻导致产率显著下降。值得注意的是,C5和C7位双氯取代的吲哚也能顺利转化,以69%的产率得到对应的产物。此外,具有不同电子效应(甲基、三氟甲基、卤素)和不同位置取代(对、间、邻位)的二芳基炔烃,也能顺利参与反应并以66%-86%的产率得到相应产物。该结果表明二芳基炔烃苯环上取代基的位置与电子效应对反应产率影响较小。

图2. 底物普适性考察(图源:Org. Lett.)
为深入探究反应机理,作者开展了一系列实验。为验证反应可能涉及三重态能量转移过程,我们进行了三重态淬灭实验,发现加入2,5-二甲基-2,4-己二烯后反应被显著抑制(图3a)。开关灯实验表明反应依赖于持续的光照(图3b)。进而通过Stern-Volmer荧光淬灭实验发现,底物吲哚(1a)对光催化剂TXT的激发态具有更强的淬灭能力(图3c),表明其可能是能量转移的主要受体。因此,结合相关的文献和实验结果,我们提出了可能的反应机理。首先,光催化剂(PC)吸收光能到达其单重激发态PC(S1),随后经快速系间窜越生成三重激发态PC(T1)*。这一长寿命的三重态物种在自旋允许下将能量转移至底物1a,自身回到基态PC(S0),同时将吲哚激发至具有反应活性的三线态1,2-双自由基中间体(1a*)。随后,该中间体C2位自由基被炔烃2a捕获,生成三线态1,4-双自由基中间体INT-1。该中间体经快速系间窜越后,通过自由基-自由基偶联,最终得到产物3aa。

图3. 机理研究(图源:Org. Lett.)
综上所述,作者开发了一种可见光催化的吲哚与内炔烃的分子间[2+2]环加成反应。该反应通过能量转移机制,在温和条件下实现了吲哚的去芳构化,以高收率和优异的立体选择性(dr>20:1)构建了高张力的环丁烯并吲哚啉结构,并兼具原子经济性和步骤经济性。
该工作得到了福建省(3502ZCQXT2021006)、教育部111 计划(BC2018061)和华侨大学先进碳转化技术研究院开放研究基金(AACCT0007)的支持。
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