陕西师范大学薛东/董建洋课题组：光促进镍催化芳基溴化物与酰肼的C-N偶联反应-上海善施科技

N-芳基酰肼作为合成化学中最常用的结构片段之一，广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中。因此，如何快速高效合成N-芳基酰肼类化合物具有极其重要的研究意义。

近日，陕西师范大学薛东/董建洋课题组基于前期研究基础(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5230; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21536; ACS Catal. 2022, 12, 15590; Org. Lett. 2023, 25, 3287; ACS Catal. 2024, 14, 4968; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314355; J. Am.Chem. Soc. 2024, 146, 26936; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 5851)，报道了光促进镍催化芳基溴化物与酰肼的C-N偶联反应，以有机胺作碱，无需外加光敏剂和添加剂，展示了广阔的底物范围以及优异的官能团兼容性，通过高效合成药物分子塞来昔布、SC-560和利扎曲坦证明了该方法的实用性（图1）。相关研究成果发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.6c01242）。

图1. 光促进镍催化芳基溴化物与酰肼的C-N偶联反应（来源：J. Org. Chem.）

N-芳基酰肼是药物分子和生物活性分子中常见的结构单元，也是构建含氮杂环的重要中间体（图2A）。目前，其合成主要依赖三种策略：（i）在Brønsted酸或Lewis酸存在下，富电子芳烃与偶氮二羧酸酯反应；（ii）芳基卤化物与酰肼的亲核芳香取代反应；（iii）芳基肼的酰化反应。然而，这些方法通常存在需要使用较为昂贵试剂、多步骤反应、底物兼容性差和反应条件苛刻等问题。过去二十多年间，Buchwald‑Hartwig胺化和Ullmann‑Ma反应，为构建N-芳基酰肼提供了另一种有效方法（图2B）。然而，这些反应通常需要使用复杂的配体、无机碱或金属醇盐，不可避免会带来溶解性、底物兼容性和操作简便性等方面的挑战。近年来，光氧化还原与镍协同催化策略，为N-芳基酰肼的合成提供了新方法。Kappe及其同事报道了连续流光化学条件下芳基卤化物与N-Boc酰肼的C–N偶联反应（图2C）。美中不足的是，昂贵Ir光催化剂的使用、较高的反应温度、有限的底物范围以及较差的区域选择性限制了其在合成上的应用。因此，开发无需外加光催化剂，绿色、通用且高效的N-芳基酰肼的合成方法并应用于含氮杂环化合物的合成具有重要的研究意义。

陕西师范大学薛东课题组长期致力于光促进、丰产金属催化的偶联反应研究。2023年，他们报道了无需外加光敏剂，光促进镍催化芳基氯化物与酰肼的C-N偶联反应，为N-芳基酰肼提供了高效实用的合成途径（图2D）。然而，该方法仍存在以下三个局限性问题：（i）需添加四丁基碘化铵（TBAI）通过卤素交换来增强惰性芳基氯化物的反应活性；（ii）镍催化剂用量较高（10–15 mol%）；（iii）对富电子和邻位取代的芳基氯化物反应活性低，且与含醛基等活性官能团底物不兼容。基于对更温和、更通用的C-N偶联方法的持续探索，作者考虑使用反应活性更高的芳基溴化物来克服上述问题。基于此，他们开发了以可溶性有机胺为碱、无需外加光敏剂和添加剂，光促进镍催化芳基溴化物与酰肼的C-N偶联反应，并将其成功应用于药物分子塞来昔布、SC-560和利扎曲坦的合成（图2E）。

作者使用4-溴苯甲醚与N-Boc酰肼作为模板底物，筛选出了最佳反应条件。随后，作者首先考察了芳基溴化物的底物适用范围（图3）。含有对位给电子、电中性和缺电子取代基的芳基溴化物均能与N-Boc酰肼高效偶联，以64–97%的收率得到目标产物（3–29）。值得注意的是，含有羟基（12）、氰基（13, 18）、末端烯烃（14）、卤素（16, 17）、酯基（20）、硼酸酯（21）、酰胺（15, 23）和磺酰胺（24）等活性官能团的底物均表现出良好的官能团耐受性。值得注意的是，醛基与酰肼的反应通常具有挑战性，因为醛易与酰肼形成相应的腙。令人高兴的是，含醛基底物在该反应中表现出了兼容性，以50–70%的收率得到目标产物（22, 41, 54）。这些例子中表现出的广泛官能团耐受性为后续的合成转化提供了良好前景。此外，含有吡咯（26）、吡啶（27）、三唑（28）和咔唑（29）等含氮杂环的底物也表现出良好的反应活性，以77–95%的收率得到目标产物。产物28是合成抗偏头痛药物利扎曲普坦的关键中间体。此外，该反应还能耐受带有位阻基团的邻位取代底物，以86–88%的收率得到目标产物（30, 37）。一系列间位单取代、二取代和3,4,5-三取代的芳基溴，无论是带有富电子还是缺电子取代基（31–56），都能以57–95%的收率得到偶联产物。杂芳基溴化物，如吡啶（57–62）、喹啉（63–66）、苯并呋喃（67）、苯并噻吩（68, 72）、苯并噁唑（69）、苯并噻唑（70）和吲唑（71）也能在该条件下顺利反应，以58–95%的收率得到目标产物。二溴取代的底物也适用于该反应。此外，该反应还适用于复杂药物分子的后期修饰，以58–85%的收率得到相应的目标产物。

随后，作者考察了酰肼的底物适用范围（图4）。多种烷基酰肼（77–81）能与4-溴苯甲醚高效偶联，以67–92%的收率得到目标产物。此外，对位带有给电子、电中性和吸电子取代基的芳基酰肼均可适用于该反应体系，以58–90%的收率得到相应产物（82–87）。萘甲酰肼（88）也能作为有效底物参与反应。二取代和三取代的芳基酰肼同样能够高效偶联，以68–90%的收率得到相应产物（89–91）。N-Cbz酰肼也能以89%的收率得到目标产物（92）。值得注意的是，杂环酰肼，包括噻吩（93）、吡唑（94）、吡啶（95）和吲哚（96）在标准反应条件下均表现出良好的反应活性，以46–75%的收率得到相应产物。作者推测温和有机碱的使用可能是实现优异区域选择性的关键。

为进一步证明该方法的实用性，作者将其应用于塞来昔布的合成（图5A）。塞来昔布是一种可有效治疗多种临床上常见的急性疼痛的非甾体抗炎药，作者通过一锅两步法以74%的收率在克级规模上得到塞来昔布（99）。同时，利用该方法成功拓展至SC-560的合成（图5B），这是一种高度选择性的COX-1抑制剂剂。此外，作者还将该方法应用于利扎曲坦的合成，它是一种用于治疗偏头痛的特效药（图5C），该方法是目前已知文献中合成利扎曲坦最为简洁的路线，为利扎曲坦的合成提供了一种绿色、简洁且经济的新方法。

基于课题组前期相关工作，作者提出了芳基卤化物与酰肼C–N偶联反应的可能的催化循环。首先，Ni(II)-联吡啶络合物经390-395 nm光照射发生镍-溴键的均裂，产生Ni(I)活性物种。随后与卤代芳烃氧化加成生成Ni(III)-Ar络合物，紧接着在碱促进下发生与酰肼转金属化，最后还原消除得到目标化合物与Ni(I)活性物种，完成催化循环。值得注意的是，连续光照至关重要，因为由Ni(III)与Ni(I)归中反应生成的非活性Ni(II)物种，在光照下可重新转化为活性Ni(I)物种。

作者开发了一种光促进镍催化芳基溴化物与酰肼的C–N偶联反应。该方法使用温和的有机胺作碱，无需外加光敏剂或任何添加剂，可高效构建N-芳基酰肼类化合物，具有底物范围广（94个例子）、官能团耐受性好等优点。基于这一C-N偶联反应，成功实现了药物分子塞来昔布、SC-560和利扎曲坦的高效简洁合成。展现了该策略在药物合成中的实用价值。

上述研究成果以“Photochemical Ni-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Bromides with Hydrazides”为题发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.6c01242）。陕西师范大学薛东教授、董建洋副教授为共同通讯作者，第一作者为李飞博士（现就职于贵州中医药大学第二附属医院）。共同第一作者为熊伟康博士，上述研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

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