【Sci. China Chem.】南科大舒伟课题组：可见光和钴肟双催化体系实现烯烃与醇的烯丙基C-H直接氧合制备支链烯丙基醚-上海善施科技

最近，南方科技大学舒伟课题组报道了一例可见光和钴肟双催化体系实现烯烃与醇的烯丙基C-H直接氧合制备支链烯丙基醚。值得注意的是，该方法能够专一地对C-H键进行区域和化学选择性的单醚化，伯、仲和叔醇以及其它含氧亲核试剂，如羧酸盐和环状1,3-二酮，都能很好的兼容于该反应。相关成果发表在Sci. China Chem.上.

如Figure 1所示案例，烯丙基醚存在于众多的功能性分子中，例如天然产物，生物活性分子和药物分子中。此外，烯丙基醚还是许多高附加值目标分子的多功能合成中间体。

Figure 1. Selected allylic ethers in pharmaceuticals and bioactive molecules（来源：Sci. China Chem.）

传统的烯丙基醚的合成依赖于SN2/SN2'取代反应。过渡金属催化的亲核取代反应，已经取得了显著进展。然而，空间位阻倾向于生成线性产物以及仍面临需要预修饰、区域选择性难控等诸多问题（Scheme 1a）。此外，基于光诱导的Pd催化下的烯丙基醚化也有报道，2024年，Gevorgyan课题组开发了一种可见光介导的钯催化内烯烃烯丙基醚化的方法（方案1c）[34]。该方法需要使用计量的芳基溴作为氢原子转移（HAT）试剂，通常适用于羧酸、酚和肟等O-亲和试剂（Scheme 1b）。目前，烯烃的直接烯丙基C-H醚化生成支链醚仍具有挑战性，需要克服空间位阻效应以实现所需的区域选择性。

Scheme 1. Synthesis of allylic ethers（来源：Sci. China Chem.）

如Scheme 2所示，作者基于之前的工作和文献报道，提出了可见光和钴肟共催化烯丙基C-H直接烷氧化的合理机制。首先，在可见光和钴肟双催化体系下，末端烯烃1快速异构化为相应的内部烯烃A。接下来，光照射下光催化剂（PC*）被内烯烃A淬灭，发生单电子转移（SET），生成还原光催化剂PC•-物种和自由基阳离子中间体B。随后，中间体B通过C-O键形成被O-亲核试剂捕获，得到碳中心自由基中间体C。同时，[Co^III]物种与还原的PC•-相互作用，再生光催化剂（PC）和[Co^II]物种，后者与自由基中间体C反应，经历形式β-氢消除，提供所需的产物3和[Co^III]-H物种。最后，[Co^III]-H物种被质子源淬灭，再生[Co^III]物种并释放氢气。

Scheme 2. Plausible mechanism for the dual-catalyzed branched oxygenation（来源：Sci. China Chem.）

作者使用α-丁基苯乙烯（1a）和乙醇（2a，EtOH）作为模板底物，对末端烯烃的烯丙基C-H醚化进行了条件筛选（Table 1）。在对不同维度的反应参数进行广泛优化后，确定了在室温下使用Mes-3,6-t-Bu₂-Acr-Ph⁺BF₄^-（1 mol%）作为光催化剂，Co(dmgH)(dmgH₂)Cl₂（9 mol%）作为催化剂，KHCO₃（20 mol%）作为添加剂，在1,2-二氯乙烷（DCE，0.5M）中，通过蓝光LED照射18小时的标准条件，将1a的烯丙基C-H直接乙氧基化生成支链烯丙基醚（3a），产率为86％。

Table 1. Optimization of the reaction conditions.

（来源：Sci. China Chem.）

在优选反应条件下，作者探索了室温下双催化直接C-H键醚化生成支链烯丙基醚的底物适用范围（Scheme 3）。首先，研究了烯烃的范围。各种具有不同烷基链以及各种取代模式的α取代的苯乙烯均能很好的兼容该反应，生成相应的支链烯丙基醚。反应兼容底物上众多官能团，包括卤素、氯、芳基、对磺酰胺、酞酰亚胺、酯以及烷氧基等基团。接下来，研究了O-亲核试剂的适用范围。具有潜在进一步转化功能的各种官能团的一级脂肪醇以中等到优异的产率提供了所需的烯丙基醚。非环状和环状二级醇、非环状和环状二级苄基醇，也能很好的兼容该反应。此外，空间位阻较大的叔丁醇也成功进行了烯丙基化，但产率略低。最后，作者还发现，烷基和芳基羧酸盐、环状1,3-二酮等其它O-亲和试剂也能很好的兼容该反应。

Scheme 3 Scope of alkenes and O-nucleophiles.（来源：Sci. China Chem.）

作者对反应机理进行了初步探索（Scheme 4）。放大量实验（1.0 mmol scale）仍能以78%的分离收率获得目标产物，证明了该方法的实用性。TEMPO捕获实验和自由基探针实验表明该反应经历了自由基路径。时间进程实验表明反应可能涉及烯烃的异构化-羟基醚化过程，且内烯烃可能是反应的中间体。最后，荧光淬灭实验表明反应是从内烯对激发态光敏剂的还原淬灭开始的。

Scheme 4. Control experiments and mechanistic investigations.（来源：Sci. China Chem.）

南方科技大学舒伟课题组首次开发了一种在室温下利用可见光和钴肟催化剂直接对末端烯烃进行烯丙基C-H醚化的方法。该反应的特点是直接对空间位阻较大的烯丙基C-H键官能化，从而生成支链烯丙基醚和酯。一级、二级、三级醇均可耐受，以提供具有不同空间位阻的烯丙基醚。此外，一系列其他O-亲核试剂，如羧酸盐和环状1,3-二酮也能很好地耐受。机理研究表明，反应经历了一个有趣的异构化-C-O官能化-异构化过程。该方法为从易得的烯烃通过C-H官能化直接合成支链烯丙基醚和酯提供了一条温和且稳健的途径。

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