【JACS】南京大学俞寿云/曲阜师范大学袁相爱：光诱导钯催化实现动态动力学不对称烯丙基酰亚胺化-上海善施科技

手性分子的精准构建是现代合成化学的核心目标之一。动力学拆分（KR）受限于50%的理论产率，而动态动力学不对称转化（DYKAT）理论上可达100%：它依赖于底物两种对映体与催化剂结合后生成的非对映中间体的快速互变，实现从外消旋底物到单一对映体产物的完全转化，是高效且富有挑战性的不对称合成策略。

钯催化的不对称烯丙基取代反应是构建C–C和C–杂原子键的重要方法。这些反应的一个关键特征是产物立体化学明显依赖于烯丙基亲电试剂的构型：软亲核试剂进攻烯丙基钯通常导致构型的净保留，而硬亲核试剂则有利于反转（图1a）。对于单取代烯丙基底物，DYKAT可通过π-烯丙基钯中间体的π-σ-π异构化实现快速互变（图1b），获得高对映选择性产物。然而，对于非对称1,3-二取代烯丙基底物，其DYKAT通常依赖于Pd(0)作为亲核试剂进攻π-烯丙基钯中间体，实现非对映中间体的相互转化，但这一过程并不容易实现（图1c）。尽管该领域已有部分优秀报道，但大多存在底物范围窄、区域和对映选择性控制差等问题。

近年来，可见光驱动的过渡金属催化为合成化学开辟了新路径。与传统主要经由双电子氧化还原过程的基态催化不同，光激发金属配合物可促进单电子转移，实现传统热化学条件下难以发生的转化。其中，光激发钯催化已被证明具有高度通用性，一系列研究表明Pd(I)-自由基物种是关键中间体。受此启发，并结合课题组多年来在光激发过渡金属配合物不对称催化方面的研究积累，作者设想：利用可见光激发促进非对称π-烯丙基Pd(II)中间体向Pd(I)-烯丙基自由基的转化，实现两种非对映中间体的快速动态平衡，从而为非对称1,3-二取代烯丙基底物的DYKAT提供通用、高效的解决方案。

作者首先使用光学纯的烯丙酯(S)-1a与邻苯二甲酰亚胺（2a）在Pd催化剂和不同配体存在下反应，产物3a以高对映选择性得到，(R)-1a给出ent-3a，产物构型完全由底物构型决定（图2b）。这表明在无动态过程时，反应受底物控制。当使用消旋底物rac-1a时，产物3a的对映选择性显著降低。然而，将反应体系暴露于环境光下，对映选择性略有提高（图2c）。这一光诱导增强现象提示存在光介导的途径，促进烯丙基立体异构体之间的动态互变，支持了光诱导Pd催化DYKAT的可行性。

将反应直接置于90 W蓝光LED照射下，得到43% ee。改用390 nm LED光照时，对映选择性提升至85% ee，但产率降至48%。在蓝光照射下加入光敏剂Ir(ppy)₃，产率为76%，ee达93%。使用异构体rac-1a'作为底物时，产率为85%，ee为92%。最终，经过一系列条件筛选，最终以87%的分离产率和93%的ee得到产物3a。控制实验表明，钯催化剂和手性配体均为该转化所不可或缺（图3）。

在最优条件下，作者考察了不同取代的烯丙酯底物（图4）。苯环上对位、间位、邻位带有供电子或吸电子基团的底物均能顺利反应，以良好至优异的产率、高区域选择性及高对映选择性得到相应的手性烯丙基亚胺。杂环底物如呋喃、噻吩和吡啶同样兼容，反应效果良好。随着烯丙酯位阻增大（如邻位异丙基），产物的对映选择性进一步提升，尽管产率略有下降。烯基、烷基和硅基取代的底物也均适用。此外，不同取代的邻苯二甲酰亚胺亲核试剂同样表现出优异的反应性，均能以高对映选择性获得目标产物。

只需微调反应条件后，以乙烯基环氧和乙烯基碳酸酯为底物，可高对映选择性地合成一系列1,2-和1,4-氨基醇（图5）。为证实反应的实用性，作者进行了克级规模反应，产物仍保持高收率与良好的对映选择性。

此外，该方法所得手性烯丙胺和氨基醇可进一步衍生化，体现了其在药物合成中的潜在应用价值（图6）。

机理研究表明，产物的立体构型完全由手性配体控制。自由基捕获实验中，加入TEMPO后反应被完全抑制，并分离得到烯丙基自由基的捕获产物，表明烯丙基自由基是关键中间体；加入BHT则检测到氮自由基的生成，且这些自由基仅在光照条件下产生。能量转移淬灭实验排除了能量转移途径。反应进程监测发现原料和产物的ee值保持恒定，排除了动力学拆分机理。

结合紫外-可见光谱、荧光淬灭实验、理论计算以及作者先前的研究，反应可通过两种路径进行：

1）无外加光敏剂路径：非对映的π-烯丙基钯中间体可被光直接激发，实现快速相互转化（图8a）。根据Curtin-Hammett原理，最终产物的分布不取决于中间体在平衡状态下的相对浓度，而完全由各反应路径中过渡态的能量差决定。DFT计算表明，两种过渡态的能量差为2.3 kcal/mol，亲核试剂选择性进攻能量较低的过渡态，生成产物3a（图8b）。

2）光敏剂存在路径：反应通过Pd(0)/Pd(I)/Pd(II)与光氧化还原协同催化进行。手性Pd(0)/L1与烯丙酯发生氧化加成，生成η³-烯丙基Pd(II)/L1中间体A；该中间体激发态Ir(III)*单电子还原，产生Pd(I)/L1中间体B和Ir(IV)；Ir(IV)氧化邻苯二甲酰亚胺负离子生成邻苯二甲酰亚胺自由基，该自由基再将B氧化，再生η³-烯丙基Pd(II)/L1物种C；最后邻苯二甲酰亚胺负离子对C亲核进攻得到产物3a并再生钯催化剂（图8c）。

总结与展望

本文发展了光诱导钯催化的动态动力学不对称烯丙基酰亚胺化反应，成功实现了非对称1,3-二取代烯丙基亲电试剂（烯丙酯、乙烯基环氧、乙烯基碳酸酯）的高效对映汇聚转化，合成了多种手性烯丙胺和氨基醇（DOI: 10.1021/jacs.5c17281）。机理研究表明，可见光激发促进了非对映π-烯丙基Pd(II)中间体向Pd(I)-烯丙基自由基的转化，建立了快速的动态平衡，实现对映汇聚，这一机制区别于传统热力学控制的DYKAT。未来，该策略有望拓展至更多类型的亲核试剂，并在串联反应、立体发散性合成中得到应用。南京大学康润泉和金伟伟为该文的共同第一作者，南京大学俞寿云教授和曲阜师范大学的袁相爱教授为该文的共同通讯作者。

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